吳青峰團隊揭示下丘腦神經元多樣性的起源

　　對大腦發育的機制理解需要對神經祖細胞類型，其譜系規范以及有絲分裂后神經元的發育成熟進行系統的調查。基于單細胞轉錄組學分析的累積證據揭示了皮質神經祖細胞的轉錄異質性，它們的時間模式以及發育中的哺乳動物新皮層中興奮性神經元和抑制性中間神經元的分化軌跡。然而，下丘腦的發育等級代表著保守但極其多樣和復雜的大腦結構，至今仍知之甚少。

　　下丘腦通過調節內分泌，自主和行為功能來維持動物的體內穩態，這些功能包括饑餓，睡眠，口渴，晝夜節律，體溫，情緒調節，性欲和荷爾蒙釋放。下丘腦的功能復雜性依賴于大腦發育過程中產生的極端神經元多樣性。下丘腦神經元包括大細胞內分泌神經元（OXT [{[催產素]，AVP [精氨酸升壓素]等），小細胞分泌神經元（TRH [促甲狀腺素釋放激素]，CRH [促腎上腺皮質激素釋放激素]等），大型肽能投射神經元（HCRT [hypocretin]，MCH [黑色素濃縮激素]等），細小細胞肽能神經元（POMC [proopiomelanocortin]，AgRP [agouti相關蛋白]等），以及其他抑制性或興奮性局部環路神經元。

　　長期以來，各種神經肽一直是定義神經元亞型和了解下丘腦功能的基礎。與大量揭示不同下丘腦神經元的環路和功能的研究相反，對于如何從發育過程中作為胚胎神經干細胞（NSC）的普通放射狀神經膠質細胞（RGC）出現神經元亞型特異性異質性知之甚少。對于在哺乳動物腦中產生神經元多樣性的起源和過程，已經提出了兩種模型。

　　一種模型提出，皮質RGC依次產生命運決定的中間祖細胞（IPC），這些細胞分化為深層和上層興奮性神經元。最近的單細胞分析進一步支持了這樣的理論，即皮質抑制性中間神經元的多樣性已經在祖細胞水平上或在有絲分裂后不久被預先確定。值得注意的是，在新皮層中，興奮性谷氨酸能和抑制性GABA能神經元的起源以及它們的直接祖細胞在空間上是分離的并且是多樣的。第二種模型假設視網膜祖細胞在分化過程中隨機采用多種細胞命運。考慮到分子多樣性神經元的混雜及其在維持穩態控制中的關鍵作用，研究下丘腦神經元的發育多樣性和軌跡至關重要。

　　在這里，該研究對Rax譜系產生的下丘腦細胞進行了排序，以進行單細胞RNA測序，并在神經譜系層次結構中描繪了RGC，IPC，新生神經元和肽能神經元的發育軌跡。與皮層中預定的命運模型和視網膜中的隨機模型相反，轉錄組學分析與譜系追蹤數據相結合，支持了級聯多樣化模型，其中RGC，IPC和新生神經元促使下丘腦神經元命運多樣化。該研究還確定了產后單核細胞和指定神經元亞型的調節子的胚胎起源，這進一步為了解下丘腦可塑性和獲得對下丘腦疾病（如厭食癥，嗜睡癥和失眠癥）的寶貴見解提供了發展前景。