哈爾濱醫科大學Hepatology發表癌癥新文章

　　來自哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的研究人員證實，在人類膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)中Gankyrin通過激活IL-6/STAT3信號促進了腫瘤生長和轉移。相關研究論文已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)接受并在線發布。

　　哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的劉連新(xin Liu)教授和姜洪池(Hongchi Jiang)教授為這篇論文的共同通訊作者。前者主要研究方向為肝臟外科和腫瘤外科。后者在肝脾外科方面、胰腺外科及復雜腹部創傷等方面造詣很深。

　　膽管癌是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤，依其起源部位不同有肝內和肝外膽管癌之分。膽管癌的生物學行為主要是原位浸潤生長，黃疸往往是其首發癥狀。由于膽管癌早期癥狀不明顯，發現困難，一旦發現多數已進入晚期，很難通過手術方法切除。且目前臨床應用的藥物對膽管癌敏感性欠佳，預后較差。深入了解膽管癌發生及轉移機制對于開發更有效的治療策略，改善疾病結局具有重要的意義。

　　Gankyrin是一個近年來新發現的原癌基因。它所編碼的蛋白質由226個氨基酸組成，包含7個錨蛋白(ankyrin)重復序列,是26S蛋白酶體的一個組份。Gankyrin能與Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多個信號通路中的重要分子相互作用，在細胞轉化、凋亡以及周期調控等多種生物學事件中發揮重要作用。目前已發表的文獻顯示了Gankyrin與肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及結腸癌等的相關性，但目前尚不清楚Gankyrin在膽管癌中的作用。

　　在這篇新文章中，研究人員在人類膽管癌組織和細胞系中檢測了Gankyrin的表達。通過體內外實驗證實Gankyrin影響了膽管癌的腫瘤生長和轉移。研究結果顯示Gankyrin在膽管癌組織和細胞系中過表達，且Gankyrin的表達與膽管癌的組織分化、TNM分期和轉移相關。Cox多因素分析結果顯示，Gankyrin 是一個獨立的整體生存期預后指標。研究人員證實Gankyrin過表達促進了膽管癌細胞增殖、遷移和侵襲，當敲除Gankyrin時則可抑制膽管癌腫瘤生長、轉移，并誘導Rb依賴性衰老和G1期細胞周期阻滯。

　　此外，他們證實Gankyrin還促進了STAT3磷酸化，促使p-STAT3發生核轉移。采用siRNA或STAT3抑制劑抑制STAT3信號可以干擾Gankyrin介導的癌癥發生和轉移。而已知STAT3下游激活因子：IL-6則能夠恢復Gankyrin沉默的膽管癌細胞的增殖和遷移。當 Gankyrin受到抑制時IL-6水平減少，而Gankyrin過表達時IL-6水平亦增高。進一步的研究證實，Gankyrin是通過促使Rb磷酸化來調控IL-6表達的，同時rIL-6處理可以提高Gankyrin的表達，表明在膽管癌中IL-6受到了與Gankyrin相關的一個正反饋環的調控。

　　在異種移植實驗中，研究人員證實Gankyrin過表達可以加速腫瘤形成并提高腫瘤重量，而抑制Gankyrin則顯示相反的效應。體內自發轉移分析揭示，Gankyrin是通過IL-6/STAT3信號通路來促進膽管癌轉移的。

　　這些結果表明，IL-6/STAT3通過調控Rb蛋白來激活IL-6/STAT3信號通路，在膽管癌發生和轉移中發揮了至關重要的作用。