四氫生物蝶呤合成途徑代謝酶在腫瘤發展中的作用機制

　　GTP環化水解酶 (GTP cyclohydrolase I)，6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶 (6-pyruvoyltetrahydropterin synthase，PTPS) 以及墨蝶呤還原酶 (sepiapterin reductase) 負責四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的從頭合成。生物體BH4合成缺陷往往伴隨著這些酶的的功能異常。BH4可作為一氧化氮合成酶（nitric oxide synthases，NOS）活化所需的輔酶因子。NOS包括三個同工酶nNOS、iNOS和eNOS，它們能夠催化L-精氨酸產生L-瓜氨酸和一氧化氮。一氧化氮除了作為神經遞質的作用外，還通過介導蛋白S-亞硝基化 (S-Nitrosylation) 參與細胞信號通路的調節。蛋白S-亞硝基化會在多個方面影響蛋白質狀態，包括蛋白質穩定性、活性以及蛋白質-蛋白質相互作用。以往BH4合成代謝通路在腫瘤發展中的功能及其相關機制鮮有報道。

　　2019年10月15日，來自上海交通大學附屬上海市第一人民醫院的蔣玉輝教授研究團隊在Molecular Cell雜志上在線發表了題為PTPS Facilitates Compartmentalized LTBP1 S-Nitrosylation and Promotes Tumor Growth under Hypoxia的文章，其對PTPS在早期大腸癌進展中的作用做了詮釋。

　　該項研究發現PTPS蛋白表達水平在早期大腸癌中明顯升高。功能上，PTPS缺失以及酶活突變明顯抑制了腫瘤細胞在低氧（hypoxia）條件下的生長，然而PTPS缺失對細胞造成的效應并不能有效地通過補充外源性BH4來緩解；這暗示著PTPS在介導BH4產生之外還通過未知的方式參與了細胞生長調節。分子機制研究表明，低氧條件下AMPK介導了PTPS-Thr58磷酸化；此磷酸化促進了PTPS與LTBP1的結合，并且PTPS與LTBP1相互作用進一步促進了iNOS與LTBP1的結合。在iNOS-PTPS-LTBP1復合物中，PTPS介導的BH4產生促進了iNOS的活化即NO的產生，從而有效促進了LTBP1 S-亞硝基化以及導致相關蛋白酶體介導的LTBP1蛋白降解。護送TGF-β的分泌是LTBP1的主要生物學功能。因此PTPS/iNOS介導的LTBP1下調最終可抑制了低氧條件下TGF-β的分泌以及TGF-β誘導的細胞生長抑制，從而維持了低氧條件下腫瘤細胞的生長。

　　以往已有研究報道大腸癌發展過程中伴隨著TGF-β信號通路的抑制，比如TGF-βRI/TGF-βRII 和Smad4功能的丟失。然而，在失去TGF-β應答能力的腫瘤細胞中往往還存在著TGF-β分泌的功能。考慮到腫瘤的異質性，具有TGF-β分泌功能的腫瘤細胞會影響到TGF-β信號通路完整的腫瘤細胞以及微環境中基質細胞及免疫細胞等的功能。因此，該研究發現的PTPS抑制TGF-β分泌的功能也進一步整體上反映了TGF-β信號通路抑制對于早期大腸癌發展的必要性。

　　代謝物可以直接參與大分子修飾的化學反應，并且越來越多的證據表明代謝酶的不同狀態可以靈活地調節代謝物的可用性。該研究發現了通過BH4生物合成途徑調節LTBP1-TGF-β信號的潛在分子機制，并突出了PTPS對腫瘤生長的特殊作用。該研究確定的PTPS如何調節LTBP1的穩定性揭示了一種新的機制，即BH4生物合成相關的代謝酶在環境的刺激下，巧妙地發揮非代謝的病理生理作用。該研究將為開發腫瘤治療的新策略提供有價值的理論基礎。

　　據悉，上海交通大學醫學院，癌基因及相關基因國家重點實驗室，上海市第一人民醫院蔣玉輝教授，復旦大學附屬中山醫院陳濤博士為本文共同通訊作者。助理研究員趙琴博士為本文第一作者。該研究得到了華東師范大學廖魯劍教授和李大力教授的支持。

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　　https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.09.018