國際首次新一代CART技術治療腫瘤中國免疫療法榮登Nature

論文第一作者、共同通訊作者、華東師范大學生命科學學院副研究員，上海邦耀生物科技有限公司的合伙人、研發副總裁張楫欽

經基因編輯的T淋巴細胞，在臨床上被證明可以有效清除腫瘤細胞。北京時間8月31日23時，國際著名科研期刊《自然（Nature）》剛剛在線發表了中國科學家研發CAR-T技術治療腫瘤的最新成果。來自華東師范大學生命科學學院的科研團隊發表的原創性研究，首次披露了全新一代非病毒定點整合CAR-T技術的開發及其治療一種復發難治性淋巴瘤的臨床試驗成效。

PD1定點整合CAR-T細胞（紅色）正殺滅癌細胞（深藍色）；藍色為活著的癌細胞，綠色為未編輯的T淋巴細胞（無法有效清除腫瘤細胞）。

“以往腫瘤治療的思路都是通過藥物直接去殺傷腫瘤細胞，而近些年越來越多的研究發現可以通過提高免疫細胞的功能去殺傷腫瘤，而且這種治療方式可能帶來顛覆性的療效。”在論文第一作者、共同通訊作者張楫欽副研究員看來，這是一個振奮人心的研究方向，“我們治療的都是傳統放化療無效或治療后反復復發的病人，這個臨床結果證明這5年半的付出都是值得的。”

《自然》正刊審稿認為，這一技術創新為未來更多基因靶向修飾CAR-T療法的發展奠定了堅實的基礎，對這一領域發展具有重要的推動作用。

5年半實現CAR-T技術創新升級

近年來，嵌合抗原受體T細胞CAR-T（Chimeric antigen receptors modified T cells）治療在全球流行。這種免疫細胞療法與傳統抗癌藥物不同，它將患者體內的T淋巴細胞分離出來，經過體外“人工改造”后回輸至患者體內，用以殺傷癌細胞。

目前，已有6款CAR-T產品被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于血液腫瘤的臨床治療。但放眼全球，CAR-T治療在技術層面仍存在較大的提升空間，尤其目前主要通過病毒感染方式進行CAR-T細胞制備，存在生產成本高、制備時間長、工藝復雜、有潛在風險等問題。

“針對這些痛點，我們開發了全新的技術方法，并且通過臨床試驗，證明了我們研發的新一代CAR-T技術是安全有效的。”張楫欽說。

通過大量的條件摸索和方法優化，研究團隊利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功實現了CAR序列在基因組特定位點的高效整合。經過體內外腫瘤殺傷等檢測，該技術的可行性得以證明。之后，團隊進一步制備了“靶向CD19的非病毒PD1定點整合的CAR-T細胞”（PD1-19bbz），并最終應用于復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療。

在我國，這種癌在常見惡性腫瘤排位中居于前10位以內。此次在接受治療的8例患者中，研究人員觀察到PD1-19bbz具有出色的臨床安全性和有效性。有87.5%（即7/8）的患者獲得疾病完全緩解的效果，其中5例無癌生存已超過1年。

對于此文，《自然》資深編輯Victoria Aranda評論說，這項研究工作開展了全面系統的臨床前研究，成功開發了非病毒定點整合CAR-T療法，并取得了令人鼓舞的早期臨床試驗結果。

審稿人之一、加利福尼亞大學Justin Eyquem教授評論稱，這項研究報道了首個PD1下調定點整合型CAR-T細胞的臨床試驗。“研究人員在臨床治療中觀察到了高比例的腫瘤完全緩解率，且未發現嚴重的毒副作用，這一令人驚喜的結果顯示該CAR-T療法具有出色的臨床安全性和有效性。”同時，研究人員也證明了非病毒定點整合T細胞治療在臨床應用的可行性。

中國科學家團隊，左起：杜冰、張楫欽、劉明耀、李大力。

15年從初創期師生變聯合攻關合作者

解放日報·上觀新聞記者了解到，這項研究是由華東師大、浙江大學醫學院和上海邦耀生物科技有限公司合作完成。共同參與這項創新性研究的其他幾位共同通訊作者，除了浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河教授，還包括華東師大生命科學學院劉明耀教授、杜冰教授和李大力研究員。

“攻讀博士期間，我在生命醫學研究所翁杰敏教授課題組受到了良好的科研訓練，也培養了我對科學研究的濃厚興趣，這與今天取得的成績密不可分。”張楫欽感慨，受益于學校15年前的前瞻性布局。

原來，2007年開始，華東師大為進一步深化學科布局，加強生物醫學領域發展，明確主攻方向，邀請劉明耀教授回國創建全新的生命醫學研究平臺。而當時，張楫欽正從同濟大學本科畢業，考入了華東師大，成為生命醫學研究所的首屆研究生。

博士畢業后，張楫欽前往上海市腫瘤研究所工作，第一次接觸了CAR-T細胞治療這一新興技術，他意識到利用基因編輯工具來開發新一代CAR-T技術具有巨大潛力。因此，他想到了母校老師們。

此時的華東師大生命醫學研究所，依托上海市調控生物學重點實驗室平臺，搶抓機遇，從無到有，獲得迅猛發展，成為人才聚集、成果頻出的調控生物學研究高地。其中，劉明耀、李大力團隊在CRISPR/Cas9基因編輯方面已取得突破性成果。

張楫欽毅然決定回到華東師大劉明耀、李大力團隊，作為一名專任副研究員，志在將基因編輯技術應用到CAR-T等免疫細胞治療上，突破技術瓶頸。2016年，華東師大為加強科研團隊建設，新設專職科研系列崗位，也讓他回歸母校成為可能。

不過，剛開始做這個課題非常艱難，因為當時在T細胞中做基因編輯的人還比較少，存在許多未知和挑戰。當了解到杜冰教授團隊在異體通用型CAR-T以及腫瘤免疫治療的研究中取得了突破性進展，張楫欽與杜冰教授團隊開展了深入合作，不斷摸索和優化細胞的制備工藝，最終克服各種困難，實現了非病毒定點整合CAR-T的技術突破和臨床轉化。

PD1定點整合CAR-T細胞殺滅癌細胞示意圖。

100多項ZL成果出自臨床“試金石”

事實上，張楫欽還有一個身份正是上海邦耀生物科技有限公司的合伙人、研發副總裁。這項研究中，作為共同通訊作者的華東師大科學家們都作為邦耀生物高級研發專家進入公司核心管理層，比如劉明耀教授是邦耀生物創始人，任董事長和首席科學家。

“在學校把前期的基礎研究做扎實后，我們意識到這個技術真正的試金石還是臨床試驗，因此我們盡快跟浙江大學醫學院附屬第一醫院、邦耀生物合作開展了研究者發起的臨床試驗。”張楫欽說。

近年來，華東師大通過加快變革科研范式和組織模式，實施“有組織的科研”，不斷強化這種深度合作的部署和銜接。以政策引導和組織創新，鼓勵科研團隊與企業建立非實體研究機構，面向市場選擇與科研方向相關的領域開展緊密合作，促進原創科技成果轉移轉化和人才培養。值得注意的是，學校鼓勵科研人員在不影響本職工作的前提下到企業在崗兼職，充分發揮學校基礎研究優勢，將研究成果帶到企業開展中試和產業化。

僅在生物制藥領域，華東師大通過和上海邦耀生物科技有限公司共建上海基因編輯與疾病治療研究中心，已產生100多項ZL成果，有5個項目在8所知名醫院開展研究者發起的臨床試驗，多個項目進入臨床研究階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點整合CAR-T以及通用型CAR-T等項目已經取得優異臨床效果，處于全球領先。

“鼓勵科研人員將基礎研究與應用研究深度融合，努力促進科技成果轉化，”華東師范大學校長錢旭紅院士說，“一方面，瞄準科技前沿，打造國家戰略科技力量服務重大戰略需求；另一方面，用這樣的方式將優秀科研人才留在高校研究團隊開展科技攻關，通過長期積累更好地推動重大原始創新。”