基于結構的藥物設計打開通向表觀遺傳學靶點的大門

　　美國簽署新處方藥使用者費用法案

　　推動FDA改革

　　經過數月的廣泛討論以及隨后的立法者之間的緊密磋商，美國眾議院和參議院日前通過了《2012年美國食品和藥物管理局安全及創新法案》(FDASIA)，即第V期《處方藥使用者費用法案》(PDUFA V)。

　　在兩黨的廣泛支持下，美國總統奧巴馬簽署FDASIA。產業界對此項法律表示廣泛的歡迎，認為在以下幾方面有重大改進：1.FDASIA授權FDA 以使用者費用方式向企業收取60億美元來補充FDA預算，用于支持其加快醫療產品和器械的審查;2.將FDA的審查范圍擴展到生物仿制藥，使FDA有權開展生物仿制藥審查并批準其上市;3.提出FDA通過增加透明度、科學對話、推進監管科學和強化上市后審查等方法，加強對創新型新療法的開發和審查;4.改進FDA的快速審批通道;5.提出促進孤兒藥產品開發的多項條款，包括出資培訓此類藥物的審查人員以及支持優先審查孤兒藥;6.包含有關藥物遺傳學和生物標記物開發療法的規定。

　　但也有一些人員提出如下質疑：1.新法律只是授權FDA向一個“風險利益網絡”努力發展，但沒有設置具體的完成日期，其他比較具有挑戰性的條款也是如此;2.孤兒藥相關條款未來實施情況留有疑問，而要實現該類產品的加快開發和審查，前提是FDA對這類產品的風險利益分析更加透明，這樣才能保證FDA 對藥物的監管決策更科學和具有可預測性。

　　基于結構的藥物設計：打開通向表觀遺傳學靶點的大門

　　表觀遺傳學調控是一個動態、可逆的形成正常或疾病狀態的細胞表型的過程。在分子水平，表觀遺傳調控包括各個層次的DNA和含有DNA的蛋白(如組蛋白)的共價修飾。通過組蛋白乙酰化和甲基化來介導表觀遺傳學信號傳導的關鍵蛋白家族，包括組蛋白脫乙酰基酶、蛋白甲基轉移酶、賴氨酸脫甲基酶等。這些蛋白家族成為新興的潛在藥物靶點。

　　組蛋白脫甲基酶的jumonji(JMJ)家族都參與了發育過程的轉錄調控。然而，由于缺乏jumonji組蛋白脫甲基酶的選擇抑制因子而阻礙了該領域的發展。前不久，有科學家使用基于結構的方法構建了H3K27me3(組蛋白3上的三甲基賴氨酸27)脫甲基的首個特定的小分子抑制劑，打開了通向表觀遺傳學靶點的大門。

　　jumonji結構域3(JMJD3)對H3K27me3有高度特異性。為進一步研究其原因，研究人員首先確定了在輔助因子類似物存在的情況下，JMJD3與組蛋白肽鏈復合物的高分辨率晶體結構，發現特定的組蛋白肽殘基對JMJD3的特異性和識別是至關重要的。研究人員進一步發現，為了形成復合物，H3肽鏈的R26殘基直接與JMJD3的氨基酸殘基E1244和D1333結合，其中H3的P30殘基對于脫甲基酶的活性至關重要，JMJD3的氨基酸殘基E1244、R1246、D1333和P1388對底物識別是至關重要的。

　　利用對這些結構的認識，研究人員優化了一系列從葛蘭素史克公司化合物庫中篩選出來的弱活性線索分子，其中的先導化合物之一是GSK-J1與人類 JMJD3共結晶。這表明，GSK-J1與催化性金屬之間的二齒相互作用對于酶抑制是至關重要的，GSK-J1具有新的參與金屬陽離子運動的結合機制。

　　進一步的研究表明，GSK-J1對于JMJD3和JMJ家族的UTX(X染色體上廣泛轉錄的三四氨基酸重復基因)是有選擇性的，可以有選擇性地結合整個細胞內的全長JMJD3和UTX，而且不抑制其他染色質修飾酶或蛋白激酶。

　　由于GSK-J1高極性的羧基限制其細胞通透性，研究人員設計了一個也具有細胞活性的乙基酯前體藥物(稱為GSK-J4)，用GSK-J4來探測 H3K27me3脫甲基的結果。在人原發性巨噬細胞中，GSK-J4抑制脂多糖誘導的細胞因子產生，包括促炎性腫瘤壞死因子(TNF)。此外，GSK- J4阻止了脂多糖誘導的與TNG的轉錄起點相關的H3K27me3丟失，阻止RNA聚合酶II的召集。最終，GSK-J4阻止了類風濕關節炎患者的巨噬細胞產生TNF。GSK-J1和GSK-J4等H3K27脫甲基酶的抑制劑可以成為潛在的候選新藥。(熊燕)

　　歐盟擬改革臨床試驗管理體系

　　復興臨床研究競爭力

　　歐盟擬對現行的臨床試驗管理體系進行深入改革，實施新的臨床試驗管理法規，以取代備受指責的現有歐盟臨床試驗指令。

　　歐盟現行的臨床試驗指令誕生于2000年，并被賦予一個重大使命：對所有歐盟成員國的臨床研究進行統一規范。但結果證明，現行的臨床試驗指令未達到預期目標，而醫學研究人員對其所產生的負面影響已抱怨數年之久。歐盟委員會已經推出臨床試驗管理改革計劃。來自學術界和產業界的研究人員對這項計劃表示歡迎，但指出需要重點解決那些可能阻礙歐盟臨床試驗復興的關鍵細節。

　　多項研究證實，現有的臨床試驗指令不僅沒有統一協調歐盟成員國的臨床試驗管理，還帶來了令人窒息的官僚主義，并誤導人們，使他們認為歐盟并不是一個進行臨床試驗的理想地方，具體表現在：1.目前的臨床試驗管理體系需要大量的文書工作，給跨國臨床試驗帶來困難，延長了試驗的啟動并增加了額外費用，由此導致英國的新啟動臨床試驗數量逐年下降，2007~2011年，在歐盟開展的臨床試驗數量減少了25%。2.在現行制度下，研究人員必須分別向臨床試驗所在的各會員國提交申請，由于不同國家評估臨床申請的步調不同，往往導致臨床試驗延誤。

　　針對第二個問題，歐盟草擬的新臨床試驗管理法規提出，建立一個統一的門戶網站，允許在多個歐盟成員國內通過該網站一次性提交臨床試驗申請。新的一站式申請提交將使跨國臨床試驗更容易啟動，這在開發孤兒藥時顯得尤其重要，因為要獲得足夠的受試者數量，需要在許多國家進行志愿者招募。

　　此外，盡管對新的臨床試驗法規持普遍的樂觀態度，但評論家仍有如下擔憂：1.歐盟委員會將直接建立集中的申請提交系統并對其進行維護運行，而不是委托給歐洲藥品管理局，這可能導致成本上升、體系更加復雜;2.新法規允許臨床試驗申辦者選擇具體由哪個國家來主導其臨床試驗申請評價，這可能會導致一些權威機構負擔過重;3.歐盟重塑臨床試驗監管應該有更加長遠的目標，應將目前的臨床試驗申請的科學問題與倫理問題分開審查(兩個系統)合起來，實施綜合的評價過程，目前荷蘭已在實施。

　　新的臨床試驗法規需要獲得歐盟各成員國政府和歐洲議會的批準，預計在2014年前完成，并在2016年之前得以實施。