基因治療在下肢缺血性疾病中的應用

目前治療下肢缺血性疾病面臨的難點

??下肢缺血性疾病是由下肢動脈粥樣硬化、糖尿病下肢缺血以及血栓閉塞性脈管炎等原因引起下肢動脈狹窄或閉塞，并導致血液供應不足的慢性進展性疾病。典型 的癥狀有初期的足部皮溫下降、間歇性跛行，到重癥期的靜息痛、潰瘍或壞疽等。根據《中國心血管健康與疾病報告2019》報道，中國患有下肢缺血疾病的患者 數量達到4530萬。與其它心腦血管疾病相似，我國因人口老齡化進程以及高血壓、糖尿病等常見風險因素的控制不佳，下肢缺血的患病率及死亡率仍將處于上升 階段。然而，該領域卻面臨缺乏有效治療藥物的問題，尤其是疾病進展到重癥階段以后，目前只能通過腔內介入或搭橋手術的方式進行血運重建治療，傳統的抗血小 板或血管擴張等藥物雖能一定程度上緩解癥狀，很難起到治標治本的效果。而且，因自身合并癥及血管條件不適合血管重建術，或者術后再次的狹窄/閉塞等患者將 直接面臨截肢甚至是死亡的風險。重癥下肢缺血不僅在我國，全球范圍內都成為重大的健康問題及治療難題，建立充分的側枝循環是治療的核心，臨床上急需新的治 療方式的出現。

基因治療的臨床應用

??經歷了近30年的磨練與不斷嘗試，基因治療正迅速發展為治療人類多種疾病的有效手段。美國FDA預計，每年將有200多個新的基因治療申報臨床試驗， 到2025年，FDA每年批準細胞與基因治療產品有望達到10~20個。目前，歐美日已批準上市了9項基因治療產品，針對的適應癥大多為腫瘤或遺傳性疾 病。直到2019年，日本有條件批準了首個治療嚴重下肢缺血的促進血管生成的基因治療藥－Collategene，該藥是日本上市的第一個基因治療藥，也 是歐美日范圍內批準的首款治療心血管領域疾病的基因治療藥物。但該產品臨床研究病例數較少，還需根據日本監管當局要求，完成后續研究后才能獲得正式批準， 不過此類治療性血管生成機理藥品的臨床應用可行性獲得了初步驗證。

治療性血管生成（Therapeutic angiogenesis）

??新的血管生成是人體內眾多促血管生長因子和抑制因子協調作用的復雜過程，正常情況下兩類因子處于平衡狀態，通過此平衡的調節，可實現新血管生成的促進 或抑制。治療性血管生成策略則是通過此種機制的調節，局部促進新的血管生長并逐步形成側枝循環，以達到增加缺血組織血流供應的治療策略。該策略首次進入到 臨床研究階段，可以追溯到上個世紀90年代，美國FDA批準了首個促血管生長因子基因治療藥治療下肢缺血疾病的臨床試驗，之后隨著研究的深入，適應癥也向 冠心病、糖尿病周圍神經病變等多個領域延伸，研究中的促血管生長因子也逐步多樣化，從早期的血管內皮細胞生長因子（VEGF），成纖維細胞生長因子 （FGF）以及成為目前研究熱點的肝細胞生長因子（HGF）等。日本有條件獲批的Collategene也正是HGF為目的基因，裸質粒為載體的基因治療 藥。

國內的相關研究進展

??在國內，相關領域的研究也開展的較早。我國自主研發的HGF裸質粒基因治療藥，也正在由北京協和醫院牽頭，全國17家研究單位的共同參與下，開展 III期臨床試驗的患者招募工作。該研究目標人群為下肢動脈硬化閉塞癥、糖尿病性下肢缺血以及血栓閉塞性脈管炎等嚴重下肢缺血性疾病患者，根據疾病階段的 不同，分為觀察靜息痛及潰瘍的兩項獨立的試驗。入選試驗患者只需在1個月內接受3次肌肉注射治療，無需住院，隨訪周期為半年。而根據此前公布在分子治療 （Molecular Therapy）期刊上的該研究藥品II期臨床試驗研究結果，經治療后靜息痛完全消失的患者比例達到了54.17％，潰瘍完全愈合的患者比例達到了 66.67％，均顯著優于安慰劑對照組。

??雖然目前研究中的新藥還需通過大樣本量的III期試驗來進一步驗證其有效性與安全性，但多個國家研究者們的不斷嘗試與努力，還是給予了那些缺乏有效治 療手段而飽受疾病折磨的患者們帶來了新的希望，也期待在不久的將來，此類藥品能在國內盡早問世，為臨床帶來更多更好的有效治療手段。