基因療法又下一城治療遺傳性失明兩年內開始人體試驗

　　近兩年來，基因療法可謂是風頭無二。隨著第一個基因療法得到了FDA的批準, 目前有超過2500個基因療法正在進行臨床試驗，包括120多個關鍵的2/3期或3期臨床研究。近期，賓夕法尼亞大學傳來消息，基因療法“又下一城”，對于治療遺傳性失明（卵黃狀黃斑變性）有較好效果，科學家預計相關人體試驗將在2年內進行。

卵黃狀黃斑變性犬的眼睛，左側是未治療的，右側是基因治療5年后的。來源：賓夕法尼亞大學

　　以狗為研究對象

　　全世界單基因黃斑變性的最常見形式之一是由與BEST1基因中的突變相關的顯性或隱性bestrophinopathies引起的。這種基因編碼了與視網膜色素上皮(RPE)相關的跨膜蛋白，其突變導致了視網膜脫離和感光細胞（PR）變性。

　　由賓夕法尼亞大學獸醫學院和賓夕法尼亞州佩雷爾曼醫學院科學家所做的一項研究顯示，狗與人類一樣，視網膜中央有一個小凹處，狗可以發展出一種和人類卵黃狀黃斑變性相似的疾病。BEST1突變會損害視網膜，從而導致視力喪失。

　　他們在犬疾病模型上發現，視網膜色素上皮頂端微絨毛的丟失和由此產生的視網膜微損傷代表了骨髓萎縮病的最早特征。研究結果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上，題目為“BEST1 Gene Therapy Corrects a Diffuse Retina-Wide Microdetachment Modulated by Light Exposure”。

　　佩雷爾曼醫學院的眼科研究教授Artur V. Cideciyan博士解釋到，“通常，眼睛里有兩個完整的視網膜細胞層相互交織，就像‘拉鏈’一樣，讓視覺細胞和支持細胞相互融合。這種疾病所做的就是將這些層‘解壓縮’，而我們所做的就是將它們重新壓縮，使它們緊密結合。”

　　基因治療效果明顯

　　在犬模型中，研究人員發現6周齡的幼仔中RPE發育缺陷明顯。當研究人員使用OCT的非侵入性成像技術，來檢查患有卵黃狀黃斑變性的幼犬眼睛時發現，光照下幼犬的RPE-PR分離顯著惡化，相反則減少。

　　研究小組開發了一種基于腺相關病毒（AAV）載體的基因治療構建體，它攜帶了一份健康的犬或人類BEST1基因的拷貝，并將其注射到犬疾病模型中。結果證實，基因治療已經恢復了RPE和PR細胞之間的“拉鏈”連接。當處理過的狗的眼睛暴露在光線下時，視網膜上的細胞分離并沒有發生，疾病逆轉在注射后的四周內非常明顯。

　　更令人鼓舞的是，經過治療的狗狗的眼睛在長達5年的時間里都沒有疾病。這種基因療法在狗身上是有效的。“在分子水平上，我們證實了犬類和人類的BEST1基因都能糾正RPE-PR復合物的位置，并可以恢復這個關鍵接口的細胞結構”，Cideciyan說。

　　雖然研究人員需要繼續開展工作來評估安全性，確定可能獲益的人類患者，并確定治療是否適合患有更嚴重疾病的患者，但他們希望臨床基因治療人體試驗可能在幾年內開始。