基因療法遏制罕見腦病

在ALD患者的大腦中，保護神經的髓鞘消失了。圖片來源：Frank Gaillard

　　基因治療正在兌現自己的承諾——在男孩中抑制了一種罕見致死性腦病的發作。

　　科學家在日前于華盛頓哥倫比亞特區召開的美國基因與細胞治療學會年會上發布的一項新研究成果顯示，在利用基因工程病毒向細胞中傳送一種基因從而補充大腦所需的一種缺失蛋白后，17名患有腎上腺腦白質營養不良癥（ALD）的男童中除一人外，都在兩年多的時間里保持相對健康的狀況。在較早前的一項初步研究中得到闡述的這一結果使得這種ALD療法向著臨床又邁進了一步。

　　每21000個男孩中大約便會有1人罹患ALD，該病是由位于X染色體上的一個基因的缺陷導致的，該缺陷能夠阻止細胞生成一種蛋白質，而這些蛋白質恰好是細胞處理某些脂質所必需的。女性在她們的第二個X染色體上擁有該基因的一個拷貝。如果沒有這種蛋白質，脂質便會積聚并逐漸破壞負責保護腦神經的髓鞘。在ALD的腦形式中——通常始于幼年時期，患者會迅速喪失視力及活動能力，一般于12歲死亡。這種疾病因1992年的一部電影（《洛倫佐的油》）使公眾對其有所了解，而影片正是受到了一個家庭用自制的補救措施奮力延長兒子生命的故事的啟發。

　　目前唯一獲得批準的治療ALD的方法是骨髓移植手術，即讓骨髓中的白血球進入大腦從而轉化為能夠分泌正常ALD蛋白的膠質細胞。然而骨髓移植存在許多風險，包括免疫排斥反應以及匹配的骨髓捐獻者并非總是能夠找得到。作為一種替代方案，本世紀頭10年末期，法國研究人員用一種攜帶了ALD基因的轉基因病毒治療了兩名男童的骨細胞。他們在2009年的《科學》雜志上報告指出這種療法終止了疾病的發作。

　　如今，研究人員在由生物科技公司Bluebird Bio資助的一項大規模試驗中測試了一種類似療法。科學家提取了年齡從4歲至13歲的17名腦ALD男孩患者的血細胞，進而用能夠運送與ALD蛋白質有關的基因的一種轉基因艾滋病病毒（HIV）對這些細胞進行了治療。隨后研究人員又將這些細胞送回了患者體內。

　　哈佛大學附屬Dana-Farber中心及波士頓兒童醫院的David Williams報告指出，在6個月內，其中16名患者情況穩定。兩年后進行的腦部掃描結果顯示，大多數患者并沒有出現更進一步的炎癥或髓磷脂減少的跡象。并且在這16名患者中，沒有人表現出神經功能下降的趨勢，如視力下降或行走困難等。

　　Williams認為這些結果“非常令人興奮”。在這些患者中，沒有人表現出基因被嵌入到基因組中的錯誤位置并引發一些細胞不受控制地生長的跡象——這一問題在較早前的一項基因治療試驗中在一些病人體內引發了白血病。在這項ALD治療試驗中，一位患者出現了膀胱感染，另一位患者則發生了不規則心跳，這些或許與治療有關，但最終都得到了恢復。

　　但是這些患ALD的男孩并沒有完全健康。基因療法并不能扭轉ALD，并且這種疾病在治療幾個月后便又會有所抬頭，此時轉基因細胞已經轉化為膠質細胞并開始制造ALD蛋白。但他們都在學校上學并且過著正常的生活。Williams說，“關鍵是移植要越早越好”，在一名兒童被診斷出ALD后便要進行。

　　馬里蘭州貝塞斯達市國家心臟、肺和血液研究所基因治療研究人員Cynthia Dunbar表示，這項研究成果“令人印象非常深刻”。她強調，這項研究同時還具有非常巨大的后勤成就，這是因為ALD是如此罕見，這項試驗是在5個國家的7個地點進行的，其中每個病人的轉基因細胞都會從一個中央制造基地小心翼翼地運送過來。

　　在申請美國食品與藥品監督管理局（FDA）的注冊批準之前，Bluebird Bio公司需要等待所有患者停止治療后兩年的結果。盡管歐洲國家已經為一種罕見疾病的基因療法開了綠燈，并且很快將批準第二種療法，但FDA尚未批準任何一種單獨的基因療法。