基因組中“暗物質”關鍵調控機制

　　 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組與南方科技大學Andrew P. Hutchins課題組合作，以小鼠胚胎干細胞為模型，揭示了基因組中轉座元件的關鍵表觀遺傳調控機制，相關成果以Transposable elements are regulated by context-specific patterns of chromatin marks in mouse embryonic stem cells 為題于1月3日發表在國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上。

　　人基因組中，總共含有30億對堿基，但僅有極少部分能夠編碼成蛋白質，而接近一半的序列由轉座子組成，小鼠基因組中也基本類似。轉座子最早在玉米基因組中被發現，并證明通過“跳躍”調控玉米粒的顏色。轉座子與常規的基因相比，由于其重復序列和多拷貝的特性，一直以來是科學研究的難點，直至目前科學家們關于轉座子的功能仍知之甚少，所以轉座子又被稱為基因組中的“暗物質”。為了阻止這些轉座元件在基因組中四處移動造成遺傳突變，基因組進化出相應的表觀遺傳機制使轉座子的跳躍活性受到抑制。

　　在這之前科學家們知道H3K9me3、H3.3以及DNA甲基化修飾參與了特定類型轉座子的調控，但基因組中有上千種不同的轉座子分布在數百萬個不同的拷貝上，對每一類特定轉座子在具體分子機制上如何起作用之前的研究仍不清楚，這一研究為科學家們仍然在不斷探索的這方面的知識做出了重要補充。

　　胚胎干細胞是科學家用來研究染色質動態變化與基因表達調控的常用的細胞模型，相比于分化的細胞，胚胎干細胞具有更強的可塑性，具備分化成生物體內成百上千種不同細胞類型的能力。科研人員通過分析小鼠胚胎干細胞中組蛋白修飾、DNA修飾以及染色開放程度的數據，發現大部分轉座子序列上包含有多種不同的表觀遺傳修飾共同作用調控模式，這主要發生在由遠古病毒感染殘留的逆轉座子上，又稱為內源性逆轉錄病毒（ERV）。

　　該研究發現，部分ERV元件與之前報道的結果一樣，受到H3K9me3和H3.3的調控。但大部分ERV元件除了這兩種修飾以外，還存在多種如H4K20me3、H3K27me1、H2A.Z、H4R3me2等修飾，并且在某些ERV元件存在以上基因沉默相關修飾外，同時還存在H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K56ac、H3K9K14ac等常規認為與基因激活相關的表觀遺傳修飾，該研究首次揭示了沉默型的表觀遺傳修飾和激活型的表觀遺傳修飾可以在同一個轉座子上共存，研究團隊將這類轉座子命名為“多標轉座子”。

　　通過表觀遺傳修飾對應其表觀遺傳修飾酶，研究團隊發現敲低Nocr2、Rnf2、Prmt5、Hdac5、Uhrf1、Rrp8、Ash2l、Kat5等的細胞中轉座子元件變得更加活躍。該研究同時還發現，敲低Rnf2、Brd7、Hdac5的細胞激活了2細胞期特異性基因表達網絡，說明這些表觀遺傳酶的敲低可能更利于胚胎干細胞往2細胞期重編程。

　　該研究系統揭示了小鼠胚胎干細胞中表觀遺傳修飾調控轉座子活性的具體機制，并為胚胎干細胞向2細胞期重編程提供了新的思路。