基因組學做不了的事蛋白質組學更精準打擊癌癥

近日，國際人類蛋白質組組織公布了2020年度權威獎勵獲獎名單，中國科學院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員賀福初榮獲蛋白質組學杰出成就獎。

賀福初院士率先提出人類蛋白質組計劃的科學目標與技術路線，倡導并領銜了人類第一個關于組織、器官的蛋白質組計劃，揭示了人體首個器官（肝臟）蛋白質組。2014年，賀福初院士領導啟動“中國人蛋白質組計劃”（CNHPP）。此次獲獎是國際蛋白質組學領域對他率先提出并反復實踐的“蛋白質組學驅動的精準醫學”這一理念與范式的高度認可，標志著我國蛋白質組學研究再度領跑國際。

那么，什么是蛋白質組學？蛋白質組學驅動的精準醫學又是什么？我國當前研究進展如何？就這些問題，科技日報記者采訪了賀福初院士。

解密基因組需要系統認識蛋白質組

蛋白質組，是指一個基因組、一個細胞或組織、一種生物體所表達的全部蛋白質。蛋白質組研究，是在整體水平上研究細胞、組織乃至整個生命體內蛋白質組成及其活動規律的科學，由此從蛋白質水平上獲得關于疾病發生、細胞代謝等過程整體而全面的認識。

賀福初表示：“說到蛋白質組，就不得不提到基因組。基因組和蛋白質組的關系，好比‘詞典與文章’‘元素表與化工廠’的關系。隨著人類等生物體全基因組序列的測序完成，科學家逐步意識到基因組只是書寫了遺傳密碼的‘天書’，僅從基因序列的角度根本無法完整、系統地闡明生物體的功能。”

“很多生命現象之謎，不能直接從基因序列中得到解答。蛋白質是生命活動的主要執行者，想要解密基因組，必須先系統認識蛋白質組。”賀福初介紹，正因如此，國際權威期刊《自然》《科學》在2001年2月公布人類基因組草圖的同時，分別發表相關述評與展望，認為蛋白質組學將成為新世紀最大戰略資源——人類基因研究爭奪戰的戰略制高點之一。當月，人類蛋白質組組織（HUPO）即宣告成立。次年，“人類蛋白質組計劃”（HPP）宣布啟動。

“人類蛋白質組計劃”是繼人類基因組計劃（HGP）之后最大規模的國際性科技工程，也是21世紀第一個重大國際合作計劃。

“由于蛋白質組的研究對象遠比基因組要復雜得多，需要從國家戰略層面統籌規劃，整合全國相關領域科研之力，配合專項資金和資源才能夠推動。所以在提出之初，國際上僅有少數發達國家的幾個尖端實驗室開展相應的研究。”賀福初說。

1998年初，國家自然科學基金委設立了“蛋白質組及其動態變化研究”重大項目。這是我國政府支持的第一個蛋白質組學研究項目，為后續實施系列蛋白質組學國家級項目并走向國際前列奠定了重要基礎。

打造人類蛋白質組計劃的“中國模式”

經過幾年的探索與實踐，我國率先提出“人類肝臟蛋白質組計劃”（HLPP），并提出建立蛋白質組“兩譜、兩圖、三庫”的戰略目標，即建立肝臟蛋白質組表達譜、修飾譜、連鎖圖、定位圖、樣本庫、數據庫和抗體庫。2002年，國際學界啟動“人類肝臟蛋白質組計劃”，并于凡爾賽召開的第一屆HUPO大會上正式討論通過。

2003年10月，由我國領銜、先后11個國家參與的“人類肝臟蛋白質組計劃”全面啟動實施。該計劃是國際“人類蛋白質組計劃”中第一個人體組織器官的蛋白質組計劃，是中國科學家倡導和領銜的第一個國際大型合作計劃。

“從HLPP的提出、論證再到研究工作的展開，歷時十余年之久。這是‘大科學計劃’的一次意義非凡的中國實踐。”賀福初說。

記者了解到，在實施HLPP過程中，中國科學家先后研究了中國人胚胎肝組織和中國成人肝臟組織的蛋白質組，鑒定蛋白質超過10000種，并利用這些數據對肝臟生理功能進行了系統解讀。

通過前期積累，我國在蛋白質組表達譜分析的技術能力上，達到國際先進水平。2007年，蛋白質組學國家重點實驗室成立。在2009年的國際蛋白質組標準物質評估中，該重點實驗室的技術能力位居全球前6。2018年11月，蛋白質科學研究（北京）國家重大科技基礎設施順利通過國家驗收。

“有了這些積累，國家科技部首次整合973計劃、863計劃、國際合作計劃，歷經數年論證，由蛋白質組學國家重點實驗室牽頭，于2014年正式啟動‘中國人蛋白質組計劃’。”賀福初介紹，2018年項目結題時，已完成構建早期肝細胞癌及癌旁組織、彌漫型胃癌及癌旁組織、腸型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁等疾病組織的深度覆蓋蛋白質表達譜，數據量達到52.7TB（萬億字節），在高置信度水平上，定量鑒定人類表達蛋白質15553種，并獲得疾病組織信號網絡調控蛋白表達變化規律，實現潛在分子標志物和候選靶標的深入發掘。

“在此基礎上，CNHPP構建了系列正常器官、組織、細胞的蛋白質組定量參考譜。它們相當于人體組織器官體液蛋白質的‘北斗全球定位系統’。”賀福初說。

全面分析多種人體腫瘤蛋白質組

“‘精準’二字是醫學界追求的目標，即通過病因的精準診斷，制定相應的精準治療方案和預防策略。”賀福初指出。

隨著“人類基因組計劃”的完成、基因組測序技術的不斷提升以及生物信息學與大數據科學的快速發展，催生了基因組學驅動的精準醫學，其中最具代表性的就是2006年由美國主導的“癌癥基因組圖譜計劃”。但其仍有不少局限性。為此，美國在此基礎上于2011年啟動臨床蛋白質組腫瘤分析項目，旨在用不同種類癌癥蛋白質組注釋其基因組全景圖，創建了蛋白質組學依附于基因組學的蛋白質組—基因組學。

“但這種蛋白質組學研究始終未能擺脫基因組學的先天不足。”賀福初告訴記者，“而我們的CNHPP計劃另辟蹊徑，對多種人體腫瘤進行了全面深入的蛋白質組分析。2018年，我們發表了彌漫型胃癌的蛋白質組全景圖，建立了首個與預后相關的蛋白質組分子分型；2019年，我們率先在《自然》公布了早期肝細胞癌的蛋白質組分子分型并發現新的治療靶標，開啟了蛋白質組驅動的精準醫學新時代；2020年，我們又在《細胞》相繼發表了非小細胞肺癌的蛋白質組分子分型研究，再次證明了蛋白質組學在精準醫學中的獨特性和至關重要性，為我國持續引領國際蛋白質組學研究創造了良好的條件。”

記者了解到，蛋白質組驅動的精準醫學是由我國科學家首創的精準醫療新模式，是一項國際多中心、多學科協作的大科學項目，其實施的規模和復雜程度均遠超HGP，對科技、經濟、社會發展的推動作用也難以估量。

賀福初說：“如果說抗生素的發明引發了第一代醫學治療技術革命，影像學和分子醫學的發展引發了第二代醫學診斷技術革命，那么，由蛋白質組學驅動的精準醫學，勢必帶來精確診斷與精準治療統一的第三代醫學革命。”