2014年1月，中國科學院北京基因組研究所基因組變異與精準生物醫學實驗室“百人計劃”研究員楊運桂研究組，與中國科學院動物研究所“百人計劃”研究員劉峰研究組合作開展的“m6A甲基轉移酶復合物鑒定”研究，發現了WTAP(wilms'tumour 1-associating protein) 蛋白作為m6A甲基轉移酶復合物調控亞基，調節m6A甲基轉移酶催化亞基METTL3和METTL14在細胞體內的定位和活性。研究成果Mammalian WTAP Is a Regulatory Subunit of the RNA N6-Methyladenosine Methyltransferase在線發表于細胞生物學學術期刊 Cell Research。
6-甲基腺嘌呤【N6-methyl-adenosine(m6A)】是高等生物中含量最為豐富的一種RNA甲基化形式，平均每一條mRNA含有3-5個，存在于保守序列RRACH(R=G ,A; H=A,C or U)中。但長期以來，由于缺乏對m6A進行有效檢測的技術手段和對修飾m6A酶復合物的發現，m6A調控RNA尤其是mRNA的生物學功能尚不清楚。
楊運桂研究組在前期研究中，通過和芝加哥大學何川教授實驗室合作，參與發現了m6A去甲基化酶FTO(Jia et al. Nature Chemical Biology 2011)和ALKBH5(Zheng et al. Molecular Cell 2013)，拓展和豐富了RNA m6A甲基化表觀轉錄組學新概念與研究領域(Niu et al. GPB 2013; Zheng et al. RNA Biology 2013)。相對于m6A去甲基化酶的發現，催化m6A形成以SAM為甲基供體的甲基轉移酶復合物(~1000kDa)的發現進展緩慢,70-kDA METTL3 (methyltransferase like 3)亞基是目前唯一已知組分。M6A甲基轉移酶復合物各組分的發現和鑒定，對揭示RNA m6A甲基化表觀轉錄組學功能和調控規律極其重要。
本研究利用生物化學、細胞、基因組學、生物信息學及模式生物等多層次技術手段，發現了M6A甲基轉移酶復合物另外兩個重要蛋白METTL14 (methyltransferase like 14)和WTAP, METTL14 、WTAP和METTL3在體內形成功能復合物，催化m6A形成。
METTL3和METTL14定位在mRNA加工相關亞細胞器nuclear speckle上，其定位依賴于WTAP;利用轉錄組、PAR-CLIP技術結合第二代測序技術，科研人員發現METTL3依賴于WTAP結合RNA，mRNA是該甲基轉移酶復合物的主要底物。與WTAP和METTL3結合的基因存在選擇性剪接模式的改變,WTAP和METTL3結合RNA MOTIFs在序列和距離與經典m6A甲基化RRACH高度一致,RNA代謝相關基因的表達和選擇性剪接都受到METTL3和WTAP的調節。
METTL3和WTAP基因敲低的斑馬魚胚胎都表現為組織器官分化缺陷和細胞凋亡增加。以上研究確認了WTAP作為調控亞基，調節m6A甲基轉移酶催化亞基METTL3/METTL14的細胞內活性和定位。
該研究工作為進一步研究m6A的生物功能和RNA表觀遺傳提供了依據，為RNA甲基化修飾作為一種具有重要生物學調控功能的表觀轉錄組學新概念提供了重要證據,從而為后續從RNA甲基化這一新角度展開惡性腫瘤等人類疾病的發生發展研究提供了理論依據。
該項工作得到了中國科學院、科技部、國家自然科學基金委的資助。
WTAP結合RNA并招募METTL3/METTL14復合物對RRACH特異序列進行甲基化修飾
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