增強對癌癥的免疫反應

經過改造的免疫細胞會永久留在體內并繁殖。如果癌癥復發，他們會重新開始工作。至少理論上是這樣的。但在實踐中，許多患者仍會復發。這是因為腫瘤細胞可以通過產生更多的蛋白質EBAG9來戰勝CAR - T細胞，并使T細胞也產生更多的EBAG9。在T細胞中，EBAG9抑制細胞毒酶的釋放，從而減慢所需的免疫反應。

一個月前，Helmholtz協會(MDC) Max Delbrück分子醫學中心的最后作者Armin Rehm博士和Uta博士H?pken領導的團隊在JCI Insight雜志上顯示，關閉小鼠的EBAG9基因導致對癌癥的免疫反應持續增加。小鼠也產生了更多的T記憶細胞。這些細胞是我們免疫記憶的一部分，它使我們的免疫系統在之前遇到癌癥抗原后能更好地對其做出反應。

現在，研究人員也在體外的人類CAR - T細胞中展示了這些關鍵的發現。該研究小組在《分子療法》雜志上寫道，這是通往治療用途的決定性一步。“關閉EBAG9可以讓身體更早、更徹底地根除腫瘤細胞。除了實現更持久的治療成功，這也可能創造一個真正的治愈機會，”Rehm說。

釋放免疫療法的剎車

EBAG9基因一經發現，研究人員就認識到它在癌癥中起著重要作用。但我們花了很長時間才確定這個角色到底是什么。當MDC團隊在2009年開始研究它時，他們發現沒有該基因的老鼠比有該基因的老鼠更能處理細菌和病毒感染，并且它們形成了更多的T記憶細胞，這在腫瘤生物學中是特別有趣的。

2015年，第一作者Anthea Wirges博士成功地利用microRNA抑制了EBAG9蛋白的合成。在最新的研究中，她使用microRNA培養“ebag9沉默”的CAR - T細胞與不同的人類白血病或淋巴瘤細胞。就像在老鼠模型中一樣，沉默能大大減少腫瘤的生長。復發也只是在很久以后才出現。

“釋放EBAG9剎車允許基因改造的T細胞釋放更多細胞毒性物質。然而，它們不會引起強烈的細胞因子風暴，這是典型的CAR治療的副作用，”Wirges說。事實上，由于使用更少的細胞，風險被降到了最低。“關閉免疫剎車系統在所有方面都起作用。我們可以對我們產生的每一個CAR - T細胞都這樣做——不管它針對的是哪種類型的血癌。

下一步是臨床研究

然而，血癌的一線治療仍將是化療結合傳統抗體療法，因為許多患者對此反應良好。“只有當癌癥復發時，CAR療法才會發揮作用。它非常昂貴，因為它是針對單個人的單個細胞產品，”H?pken說。用這種產品進行一次治療就能挽救一條生命。

EBAG9的工作表明了毅力和耐心對研究人員的重要性。威格斯的動機是她的研究有可能真正應用于臨床。Rehm補充說:“像這樣的項目讓你掌握基礎研究的技術，然后將一切應用于轉化研究——直到監管過程的毒理學篩選。”他們的項目現在已經進入了最后階段:研究人員將于11月向德國生物藥品批準機構保羅·埃利希研究所(Paul Ehrlich Institute)展示他們的概念。

多虧了他們在動物模型和使用人類細胞的體外實驗中的發現，該團隊現在知道釋放EBAG9剎車是非常有效的，并且不會比傳統的CAR - T治療產生更多的副作用。“我們現在需要大膽的臨床醫生和資助臨床研究的合作伙伴，”Rehm說。如果一切順利，使用ebag9沉默的CAR - T細胞的治療將在兩年內用于患者。