復旦大學李小英等發現2型糖尿病的潛在治療靶標

　　內質網（ER）應激在諸如肥胖癥和2型糖尿病（T2DM）等代謝性疾病中起著重要作用，但是其潛在的機制和調控途徑尚待闡明。

　　2019年10月8日，復旦大學中山附屬醫院李小英及XiongXuelian共同通訊在PNAS上發表題為“SustainedER stress promotes hyperglycemia by increasing glucagon action through thedeubiquitinating enzyme USP14”的研究論文，該研究顯示了內質網應激誘導的葡萄糖穩態破壞的機制，并提出USP14作為針對T2DM的潛在治療靶標。

　　2型糖尿病的發病機制主要是胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞功能受損，已有研究提出內質網應激（ERS）是導致糖尿病、IR和肥胖發生的主要途徑。內質網應激是指由于某種原因使細胞內質網生理功能發生紊亂的一種亞細胞其病理狀態。多種因素可以打破內質網的穩態，導致蛋白質折疊障礙或錯誤折疊，進而觸發內質網應激。適度的內質網應激起適應性的細胞保護作用，過高和持久的內質網應激則會激活特有的凋亡通路導致細胞凋亡。內質網應激通過影響胰島細胞的功能，促使胰島β細胞凋亡及參與胰島素抵抗介導2型糖尿病的發生和發展。

　　研究人員通過將瘦小鼠的慢性低度ER應激誘導至與高脂飲食（HFD）喂養的肥胖小鼠相似的水平，并發現由于增強的肝糖原異生而促進了高血糖癥。并且持續的ER應力上調了去泛素化酶泛素特異性肽酶14（USP14），從而增加了3'，5'-環單磷酸反應元件結合（CREB）蛋白（CBP）的穩定性和水平，從而增強了胰高血糖素的作用和肝糖異生。肝臟中USP14的外源性過表達顯著增加了肝葡萄糖輸出。與此相一致，USP14的肝臟特異性敲除消除了內質網應激對葡萄糖代謝的影響，并且改善了肥胖小鼠的高血糖癥和葡萄糖耐受不良。

　　內質網（ER）應激在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中起重要作用，在機制和調節途徑上存在爭議。該研究發現，由于通過泛素特異性肽酶14（USP14）誘導增強的肝糖異生，瘦小鼠的慢性低度內質網應激可促進高血糖癥，從而增加了腺苷3'，5'-環一磷酸反應元件的穩定性結合蛋白可增強胰高血糖素作用和肝糖異生。肝臟中USP14的過表達顯著增加了肝葡萄糖輸出。USP14的肝臟特異性敲除消除了ER應激對肥胖小鼠的葡萄糖代謝，改善的高血糖癥和葡萄糖耐受不良的影響。研究結果表明內質網應激引起的葡萄糖穩態破壞的機制，并提出USP14作為針對T2DM的潛在治療靶標。

　　參考消息：

　　https://www.pnas.org/content/early/2019/10/07/1907288116/tab-article-info