復旦大學Hepatology發表癌癥新文章

　　來自復旦大學、Brigham婦女醫院的研究人員證實，USP7通過使TRIP12去泛素化加快p14ARF降解，促進了肝癌的發展。這項研究已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.19）接受并在線發布。

　　復旦大學的樊嘉(Jia Fan)教授和石雨江（Yujiang G. Shi）教授是這篇論文的共同通訊作者。樊嘉教授擅長肝臟腫瘤外科診療及肝臟移植。石雨江教授主要從事表觀遺傳學前沿領域基礎科學研究，是第一個組蛋白去甲基化酶LSD1的發現者。

　　原發性肝癌是世界上常見的惡性腫瘤之一。肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌最常見的組織學類型，占原發性肝癌的95%。肝細胞癌流行性廣、病程短、病死率高，是嚴重危害人類健康的重大疾病。2010年統計數據顯示我國每年約有34.4萬人死于肝細胞癌，中國是肝癌發病率最高的國家。深入研究肝癌發病機制并開發新的治療策略是關系人類健康的重大科學問題。

　　抑癌基因P14ARF近年來引起重視的一個抑癌基因，基因位點定位于9p21，P14ARF能調節細胞周期，主要與癌蛋白MDM2結合，阻止 MDM2穿梭于胞核與胞質之間，加速MDM2降解，恢復和穩定細胞內“基因衛士”p53水平，增強p53在G1/S期和G2/S期的限制點作用，使細胞增殖阻滯于G1、G2期，誘導產生p53介導的細胞凋亡，抑制腫瘤的形成。

　　USP7屬于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特異性蛋白酶家族的重要成員之一。USP7作為目前研究最為廣泛的一個泛素特異性蛋白酶，最初被認為是與單純皰疹病毒ICPO蛋白相關的分子，因此也被稱為HAUSP。近年來的研究表明USP7能調節細胞內眾多蛋白底物的活性和功能，包括抑瘤蛋白、DNA修復蛋白，免疫應答蛋白、病毒蛋白、表觀遺傳調節子等，在疾病的發生發展中起重要的作用。

　　在這篇文章中，研究人員報告稱發現相比于非腫瘤組織，人類肝癌組織中的去泛素化酶USP7增高。異位表達USP7可促進體內外的肝癌細胞生長。進一步的機制研究證實，USP7通過與TRIP12形成復合物并穩定TRIP12蛋白，誘導組成性p14ARF泛素化，促進了肝癌細胞生長。研究人員發現臨床上，USP7過表達與惡性表型包括瘤體較大、多發性腫瘤、分化差、α-甲胎蛋白(AFP)增高以及微血管侵襲等顯著相關。此外，USP7和/或 TRIP12過表達還與總存活期縮短以及較高的肝癌復發率相關。

　　這些研究結果證實，USP7通過去泛素化作用穩定TRIP12，組成性失活p14ARF而促進了肝癌的進展。并由此為我們提供了一個預測肝癌預后的新型標記物以及一個有潛力的治療靶點。