多篇文章解讀癌癥療法耐受研究新進展！

　　本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀科學家們在癌癥療法耐受研究上的新進展，分享給大家！

圖片來源：Science Immunology

　　【1】Science子刊突破！中國科學家開發抗體納米顆粒破解腫瘤免疫耐受難題！

　　doi：10.1126/sciimmunol.aau6584

　　利用抗體對抗程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)的免疫檢查點阻斷(ICB)療法顯示出巨大的潛力，正在引起臨床癌癥管理的革命。不幸的是，只有一小部分接受治療的患者對目前的ICB治療有反應，這可能是由于腫瘤的免疫耐受。因此，開發一種切實可行的策略來對抗這種免疫耐受和放大ICB治療療效已成為當務之急。

　　為了迎接這一挑戰，中國科學院上海藥物研究所(SIMM)的科學家們開發了一種用于癌癥免疫治療的腫瘤酶微環境活化的抗體納米顆粒。這項研究于近日發表在《Science Immunology》上。在這項研究中，于海軍教授、李亞平教授和他們的同事通過整合anti-PD-L1抗體(αPDL1)和吲哚菁綠(ICG)到一個納米平臺上獲得了工程化的抗體納米顆粒。ICG是一種經臨床批準用于活體手術熒光成像的熒光團，以及用于光動力治療的光敏劑(PDT)。抗體納米顆粒可以在血液循環并保持惰性，從而保護αPDL1不與正常組織相互作用。一旦通過增強滲透性和保留(EPR)效應累積在腫瘤部位，抗體納米粒子被腫瘤特異性的微環境激活，釋放αPDL1 來抑制PD-L1。

　　【2】Cell Rep：支鏈氨基酸的代謝重編程作用或能促進肺癌藥物耐受性的發生

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.06.026

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了表觀遺傳學調節所介導的代謝重編程在促進肺癌抵抗分子靶向性療法中的關鍵角色。研究者發現，低劑量的靶向性藥物預處理會促進EGFR（表皮生長因子受體）突變的肺癌細胞適應隨后的高劑量藥物療法，從而表現出一種短暫的藥物耐受狀態，而且低劑量藥物的持續刺激會加強這種適應性的反應，最終會促進癌細胞對藥物耐受性的發生。

　　諸如這種適應性的行為不僅發生在EGFR突變的肺癌中，而且存在于ALK重排的肺癌中，這就提示，這種現象或許并不僅限于一種肺癌類型中。此外，研究者還揭示了肺癌細胞這種適應性反應背后的分子機制，其主要涉及表觀遺傳學調節所介導的代謝重編程；在肺癌細胞適應藥物療法期間，細胞內組蛋白H3K9的甲基化水平會降低，同時會上調支鏈氨基酸氨基轉移酶1（BCAT1）的表達，在這一過程中，BCAT1會產生更多的谷胱甘肽，從而有效消除靶向性療法所產生的有害氧化性壓力，最終就會促進癌細胞產生藥物耐受性。

　　【3】Science子刊：科學家揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是瞬時可逆的！

　　doi：10.1126/scitranslmed.aav0936

　　德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)細胞并不是通過獲得永久性的適應性對一線或新輔助化療產生耐藥性，而是通過短暫地開啟保護細胞的分子通路獲得耐藥性。這項研究于近日發表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，該研究還發現了TNBC的一個弱點，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化，可以被MD安德森癌癥研究中心開發的小分子藥物靶向。

　　現在的化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效，”通訊作者、實驗放射腫瘤學教授Helen Piwnica-Worms博士說道。“然而，剩下的一半女性不會對新輔助化療產生完全反應，目前還沒有批準的治療方法來改善她們的預后。因此了解腫瘤細胞如何產生耐藥性將幫助我們確定新的靶點，更好地治療耐藥性TNBC。”

　　【4】Cell Rep：科學家鑒別出參與乳腺癌細胞增殖及療法耐受性的關鍵酶類

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.02.054

　　基底細胞樣乳腺癌（Basal-like breast cancer，BLBC）是一種惡性難以治療的乳腺癌亞型，其在很大程度上與該疾病的三陰性分類相重疊，目前患者迫切需要新型療法來治療這類乳腺癌；近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自北卡羅來納大學醫學院等機構的科學家們通過研究揭示了基底細胞樣乳腺癌具有侵襲性（惡性）的分子機制。

　　文章中，研究者發現，名為USP21的酶類會促進基底細胞樣乳腺癌細胞增殖，同時其在很大一部分比例的患者腫瘤中處于上調狀態；本文研究結果有望幫助研究人員開發抵御這種惡性乳腺癌的新型療法。研究者Michael Emanuele說道，我們認為USP21不僅會驅動基底細胞樣乳腺癌的發生，還能提供一種新靶點幫助開發新型抗癌療法，靶向作用USP21或會使癌細胞對當前臨床使用的療法變得敏感，從而治療患者。

　　【5】Cancer Res：成像技術幫助鑒別腫瘤對放療的耐受性

　　doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-2732

　　根據最近一項研究，研究人員在頭頸癌患者中進行臨床試驗，以確定拉曼光譜（一種非侵入性成像技術）能否有效地使一些患者免于無效放射治療的毒副作用。阿肯色大學等機構的研究人員使用成像技術，發現輻射后小鼠的治療敏感性和治療抗性腫瘤之間存在差異。他們的研究結果發表在美國癌癥研究協會期刊癌癥研究中心，該研究揭示了脂質和膠原蛋白含量的統計學顯著差異，這些差異有可能在治療方案的早期識別出治療抗性腫瘤。

　　“在開始治療之前或開始治療之后立即識別耐輻射腫瘤患者將顯著提高反應率并幫助這些患者避免無效放射治療的毒副作用，”大學生物醫學工程助理教授Narasimhan Rajaram說。阿肯色州“我們的研究結果為將這些研究轉化為以此為最終目標的患者提供了理論基礎。”

　　【6】Nature：脂肪酸或會促進癌細胞對療法產生耐受性

　　doi：10.1038/s41586-019-0904-1

　　脂肪酸代謝是腫瘤生長和增殖的重要過程，盡管科學家們嘗試通過阻斷脂肪酸代謝來作為一種抑制腫瘤尺寸和生長的治療性策略，但患者的預后往往差強人意；近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自比利時魯汶大學的科學家們通過研究發現，特定的腫瘤細胞或會利用此前未知的一種替代途徑來產生脂肪酸，相關研究結果或能解釋為何特定的癌癥類型會對脂肪酸代謝的抑制產生耐受性，同時研究者也希望開發出新型的治療性策略來有效治療癌癥。

　　腫瘤如果要生長和增殖就需要構建出基本的結構元件，其中就包括利用核苷酸來制造DNA，同時利用脂肪酸來產生細胞界限（比如細胞膜），很多癌細胞會上調代謝反應從而增加核苷酸和脂肪酸的產量，當前的療法能夠重點抑制核苷酸和脂肪酸的產生從而阻斷腫瘤的生長，而且在核苷酸的代謝狀況下這種策略被證明是成功的，比如在當前癌癥療法中所使用的化療制劑（比如5FU和甲氨蝶呤）就能通過靶向作用核苷酸的產生來抑制腫瘤生長，然而其并不能成功抑制脂肪酸的代謝過程。

　　【7】Sci Rep：新方法或能有效識別對放療耐受性的癌細胞

　　doi：10.1038/s41598-018-27262-y

　　近日，一項刊登在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自阿肯色大學的科學家們通過研究開發出了一種新方法來鑒別對放療耐受的癌細胞，這一研究對于開發治療肺癌的新型療法具有重大意義，即研究人員能利用成像技術來評估患者對療法的反應，并且針對特殊的腫瘤細胞選擇更適合患者的最佳治療手段。

　　截止到目前為止，研究人員并沒有有效的手段來立即確定患者在接受治療后，其體內的腫瘤是否會對放療產生一定的耐受性。研究者Narasimhan Rajaram教授說道，我們的研究結果表明，利用對細胞代謝的自體熒光成像技術就能夠有效鑒別出對療法耐受性的癌細胞，更重要的是，這種技術還能幫助評估腫瘤對療法所產生的反應，以及針對腫瘤選擇最適合患者的治療性手段。

　　【8】iScience：科學家闡明癌癥藥物耐受性發生的分子奧秘

　　doi：10.1016/j.isci.2018.05.021

　　近日，一項刊登在國際雜志iScience上的研究報告中，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究闡明了為何幫助治療轉移性黑素瘤的新型癌癥療法無法總是在患者機體中發揮作用，相關研究或能幫助研究人員開發新型策略來預測哪些患者能因特定藥物的治療而獲益。

　　研究者表示，文章中我們發現了為何諸如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗(pembrolizumab)等新型免疫檢查點抑制療法無法在很多癌癥患者機體中發揮作用，2016年新西蘭政府首次批準這兩種藥物用來治療轉移性黑色素瘤。新型免疫療法藥物的開發或許預示著癌癥治療的重大進展，當這些療法能夠有效治療某些黑色素瘤患者時，其卻對另外一部分癌癥患者并沒有作用，而且大多數患者最后都會對免疫療法產生一定的耐藥性。

　　【9】Nat Genet：“冗余”DNA對于癌細胞演化以及耐受性產生的影響

　　膠質瘤是最常見的惡性腦癌之一，常規療法的治療效果甚微，患者的兩年存活率僅有15%左右。而最近一項研究發現神經膠質瘤內部不同細胞的個體差異，這些差異或許導致了治療耐受性的產生。該研究的終極目標是尋找能夠阻斷膠質瘤惡化的通路。

　　為此，來自jackson lab的研究者們對小鼠腫瘤移植模型以及接受治療前后的患者樣本進行分析，探究了演化過程中基因組的變化趨勢，相關結果發表在最近一期的《Nature Genetics》雜志上。在這一研究中，作者發現腫瘤的惡化往往是由染色體上的"冗余"DNA片段中的促癌基因介導。

　　【10】Science and Cell：重磅！結構性研究解讀癌細胞對化療耐受的分子機制！

　　doi：10.1126/science.aar7389 doi：10.1016/j.cell.2017.12.005 doi：10.1016/j.cell.2017.01.041

　　近日，一篇刊登在國際著名雜志Science上題為“Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound， outward-facing conformation”的研究報告中，來自南加州大學Norris綜合癌癥研究中心的科學家通過進行結構性研究解釋了為何癌細胞會對化學療法產生耐受性。為了能夠殺滅癌細胞，化療藥物必須首先進入體內，但癌細胞非常聰明，在化療藥物開始發揮作用之前，癌細胞就能夠利用分子泵排出這些藥物，文章中，研究人員通過研究闡明了癌細胞“吐掉”藥物分子的作用機制和過程。

　　文章中，研究人員利用一種名為電子冷凍顯微鏡的技術進行研究，這種成像技術能在一層薄冰上凍結分子，基于該技術，科學家們清楚闡明了名為MRP1分子泵的精細結構，此前研究人員通過研究揭示了這種分子泵如何在細胞內部抓住“貨物”的過程，而本文研究中，研究人員重點關注了細胞中的“貨物”是如何被釋放到細胞外部的，研究者發現，MRP1的微小重排就能夠促進這一釋放過程，相關研究刊登于Cell雜志上。