Nature|刷新認知！科學家首次證明，沒有基因突變也會發生癌癥

　　盡管癌癥的發生和發展通常與體細胞突變的積累有關，但大量的表觀基因組改變是腫瘤發生和癌癥易感性的許多方面的基礎，這表明遺傳機制可能不是惡性轉化的唯一驅動因素。然而，是否純粹的非遺傳機制足以啟動腫瘤發生，而不管突變是未知的。

　　2024年4月24日，法國蒙彼利埃大學 A.-M. Martinez1、G. Cavalli共同通訊在Nature在線發表題為“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的研究論文，該研究表明Polycomb成分的短暫缺失導致了表觀遺傳癌癥的命運。

　　遺傳、表觀遺傳和環境輸入是緊密交織在一起的，因此很難將它們各自對細胞命運決定的貢獻分開，而表觀遺傳重編程是腫瘤可塑性和適應性的主要貢獻者。近幾十年來，大規模項目擴大了已知的影響表觀遺傳因子的癌癥相關基因突變庫，包括染色質重塑和修飾因子，它們調節組蛋白標記、DNA甲基化、micro-RNAs和3D基因組折疊，證實了表觀遺傳畸變在血液病和實體惡性腫瘤病因學中的作用。事實上，表觀遺傳修飾被用作生物標記物，并成為腫瘤治療中表觀遺傳修飾藥物的靶標。因此，腫瘤發生與遺傳和表觀遺傳決定因素有關。

　　人類癌癥的幾個特征可能是通過表觀基因組失調獲得的，這一事實表明，表觀遺傳改變在癌癥轉移進展中起著因果作用。在一些兒科癌癥中，如后窩室管膜瘤，檢測到的突變數量較少，這與表觀遺傳改變可能驅動腫瘤發生的可能性一致。這些觀察結果表明，癌癥不僅僅是DNA突變的結果，但純粹的非遺傳重編程機制是否足以啟動腫瘤發生仍然是一個懸而未決的問題。

短暫的PRC1缺失足以引發腫瘤（圖源自Nature ）

　　Polycomb group (PcG)蛋白是形成兩類主要復合物Polycomb repression Complex 1和2(分別為PRC1和PRC2)的表觀遺傳因子，從果蠅到人類都高度保守，并在整個發育過程中通過抑制發育基因在細胞記憶中發揮關鍵作用。PcG失調導致細胞命運改變、發育轉變，并與癌癥相關。PRC2沉積H3K27me3抑制標記，而PRC1在果蠅中包含PH、PC、PSC和SCE亞基，負責H2AK118Ub沉積。與哺乳動物中發現的冗余性相比，果蠅中大多數PcG成分是由單個基因編碼的，這使得該系統更容易用于功能研究。

　　該研究證明了Polycomb蛋白介導的轉錄沉默的短暫擾動足以誘導果蠅不可逆地轉變為癌細胞的命運。這與驅動腫瘤發生的基因的不可逆抑制有關，包括JAK-STAT信號通路成員和zfh1，ZEB1癌基因的蒼蠅同源物，其異常激活是Polycomb擾動誘導腫瘤發生所必需的。這些數據表明，在沒有驅動突變的情況下，Polycomb蛋白的可逆耗竭可以誘發癌癥，這表明腫瘤可以通過表觀遺傳失調出現，導致細胞命運改變的遺傳。

　　原文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w