多篇研究揭示病毒是如何感染機體的！

　　本期為大家帶來關于病毒感染的最新研究進展，和大家一起學習了解病毒如何感染機體。

　　【1】Nat Microbiol：首次發現流感病毒和呼吸道細菌能互相協作促進宿主感染

　　DOI：10.1038/s41564-019-0447-0

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Microbiology上的研究報告中，來自圣猶大兒童研究醫院的科學家們通過研究發現，流感病毒的功能或會類似"尼龍搭扣"（Velcro）一樣幫助常見的呼吸道細菌在呼吸道站穩腳跟。文章中，研究者首次發現，流感病毒能夠粘附在常見呼吸道細菌表面，并且會明顯增強細菌吸附到器官壁上的能力，相比僅感染細菌或流感病毒的小鼠而言，感染細菌-病毒復合體的小鼠往往死亡率較高。

　　研究者Jason Rosch博士說道，細菌似乎會利用流感病毒來裝飾其表面，從而在感染早期增強細菌吸附到呼吸道組織上的能力，在似乎也是在感染早期細菌和病毒互相協作促進感染的一種方式。相關研究結果有望幫助研究人員設計出更為有效的疫苗，此前研究人員發現，在腸道和器官中不同細菌和病毒之間或許會存在一種有益的相互作用。

　　研究者Rosch說道，細菌和病毒能夠通過相互作用而獲益，當感染者咳嗽或打噴嚏以及發生病原體傳播時，細菌和病毒就會以此搭順風車，它們會利用不同的受體來吸附到宿主呼吸系統組織中，從而通力合作引發患者病情加重。本文研究中的細菌通常存在于鼻腔中，其會擴散到感染患者的肺部組織從而引發肺炎或者耳道感染，而且流感病毒和細菌的直接作用也會促進病毒的擴散。

　　【2】eLife：關鍵蛋白如何幫助甲流病毒感染人類？

　　DOI：10.7554/eLife.43764

　　日前，一項刊登在國際雜志eLife上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究闡明了兩種蛋白如何幫助甲型流感病毒顆粒與人類細胞斗爭，文章中，研究者闡明了甲型流感病毒如何宿主機體氣管中的粘膜防御屏障并引發感染，相關研究結果有望幫助開發干擾甲型流感病毒活性的新型措施。

　　粘膜屏障是機體抵御甲型流感病毒的第一道防御屏障，其中包含有能夠引誘病毒結合的唾液酸，為了感染細胞且不上當，甲流病毒依賴于病毒顆粒表面兩種蛋白之間的平衡，即血凝素和神經氨酸酶，截止到目前為止，研究人員并不清楚這些蛋白質在病毒顆粒上組裝的分子機制，以及其如何促進病毒滲入宿主機體粘膜層的。

　　研究者Michael Vahey說道，我們推測，病毒顆粒的形狀、及血凝素和神經氨酸酶的包裝和組裝方式會通過允許病毒有效侵入粘膜屏障的方式來影響其吸附和分離的平衡。研究者利用熒光標記和超分辨率熒光顯微鏡來研究甲流病毒中血凝素和神經氨酸酶的組裝模式，研究結果表明，這兩種蛋白質能以不對稱的方式分布，其能結合和分裂導致持久的定向運動。

　　甲流病毒似乎會像布朗棘輪（Brownian ratchet）一樣運作，這種蛋白質的組裝能夠使其通過熱驅動的方式穿過宿主粘膜，這就解決了病毒相互沖突的需求，即其既可以穿透粘膜又能夠穩定吸附在下面的細胞上。后期研究人員還會進行更為深入的研究來理解是否在宿主-宿主傳播期間及個體感染期間甲流病毒的組裝特性與其感染性存在一定關聯，相關研究結果或能幫助研究人員開發有效治療甲流病毒感染和傳播的新型干預措施。

　　【3】Nat Commun：穿"蛋白外衣"的病毒傳染性更強，竟會加快阿爾茲海默癥發生

　　DOI： 10.1038/s41467-019-10192-2

　　斯德哥爾摩大學(Stockholm University)和卡羅林斯卡學院(Karolinska Institutet)的最新研究表明，病毒與宿主生物體液中的蛋白質相互作用，會在病毒表面形成一層蛋白質。這種蛋白外殼使病毒更具傳染性，并促進了神經退行性疾病(如阿爾茨海默病)斑塊的形成。

　　Kariem Ezzat和他的同事研究了不同生物體液中呼吸道合胞病毒(RSV)的蛋白冠。RSV是全球兒童急性下呼吸道感染最常見的原因，每年導致3400萬例病例和19.6萬人死亡。"RSV在血液中的蛋白冠特征與在肺液中的非常不同。它在人類和其他物種之間也是不同的，例如恒河猴，也會感染RSV，"Ezzat說道。"病毒在基因水平上保持不變。它只是通過在表面積累不同的蛋白質冠層來獲得不同的身份，這取決于它所處的環境。這使得病毒有可能利用細胞外宿主因子來獲得益處，我們已經證明，許多不同的冠狀體會使RSV更具傳染性。"

　　斯德哥爾摩大學和卡羅林斯卡學院的研究人員還發現，RSV病毒和1型單純皰疹病毒 (HSV-1)等病毒可以結合一類特殊的蛋白質，稱為淀粉樣蛋白。淀粉樣蛋白聚集成斑塊，在阿爾茨海默病中發揮作用，導致神經元細胞死亡。到目前為止，病毒和淀粉樣斑塊之間聯系的機制還很難找到，但是Ezzat和他的同事發現HSV-1能夠加速可溶性淀粉樣蛋白向構成淀粉樣斑塊的線狀結構轉變。在阿爾茨海默氏癥的動物模型中，他們發現老鼠在腦部感染48小時內就患上了這種疾病。在沒有HSV-1感染的情況下，這個過程通常需要幾個月的時間。

　　【4】Nat Immunol：在慢性病毒感染期間，殺傷性T細胞引發惡病質產生

　　DOI：10.1038/s41590-019-0397-y.

　　在一項新的研究中，來自奧地利、德國、美國和瑞士的研究人員鑒定出病毒感染可導致惡病質的機制。在遭受一種特定病毒感染的小鼠中，殺傷性T細胞引發脂肪組織和體重的減少，不過它們如何做到這一點仍然不清楚。

　　為了了解感染如何促進惡病質產生，這些研究人員研究了一種業已確定的病毒感染模型：感染淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus， LCMV）的小鼠，這種病毒是一種嚙齒動物傳播的病原體，也可以感染人類。他們觀察到，在接觸這種病毒后的一周內，這些小鼠便表現出人類惡病質患者的癥狀：它們移動得更少，體重減輕了20％，部分肌肉和脂肪組織消失了。

　　這些研究人員進行了大量實驗，以便了解是什么在他們的小鼠模型中促進惡病質產生。他們首先阻斷了一些"常見的可疑"蛋白，比如IL-6和TNFα，已知這些蛋白在小鼠模型中引發惡病質。但令人吃驚的是，這對動物的組織消瘦沒有任何改善，這表明一種不同的機制在起作用。

　　進一步的實驗顯示殺傷性T細胞需要被LCMV病毒激活以觸發惡病質，而且它們還需要被特定的抗病毒細胞因子激活。然而，目前還不清楚殺傷性T細胞究竟如何促進惡病質產生。 Bergthaler說，他認為這些T細胞可能正在釋放一種可溶性因子來指導脂肪組織開始燃燒脂肪，或者它們首先通過另一種類型的細胞傳遞這種信息。他說，"這是我們留下的重大問題之一。我們知道T細胞在起作用，但我們不知道它們是如何起作用的。"

　　Bergthaler提出，在感染情形下，惡病質可能并非都是壞的：這可能是一種快速釋放脂肪組織中儲存能量的方法，以幫助免疫系統對抗感染。他強調道，這些都是推測，但仍然需要進行重要的考慮，尤其是在開發治療惡病質的方法方面。"我們認為這是一個有趣的案例：在整個生物體層面，你會看到免疫系統如何與代謝進行溝通，并且很可能再次反饋到免疫系統中。我們正試圖弄清楚這其中的生理和進化原因。"

　　【5】Cell：我國科學家揭示基孔肯雅病毒入侵宿主細胞機制

　　DOI：10.1016/j.cell.2019.04.008.

　　在一項新的研究中，中國科學院北京生科院、微生物研究所高福（George F. Gao）課題組和中國科學院天津工業生物技術研究所、遺傳與發育生物學研究所Feng Gao課題組解析出小鼠MXRA8、人MXRA8與基孔肯雅病毒E蛋白結合在一起時的晶體結構，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒樣顆粒的低溫電鏡結構。相關研究結果近期在線發表在Cell期刊上。

　　圖片來源；Cell

　　這些研究人員發現蛋白受體MXRA8擁有兩個具有獨特拓撲結構的Ig樣結構域。這種受體結合到基孔肯雅病毒顆粒表面三聚體刺突蛋白的兩個E蛋白單體之間的"峽谷（canyon）"中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之間的結合界面的原子細節揭示出MXRA8的這兩個Ig樣結構域和連接這兩個結構域的鉸鏈區參與與來自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸殘基之間的相互作用。此外，MXRA8的莖部區（stalk region）對基孔肯雅病毒入侵宿主細胞至關重要。

　　這些發現為開發針對這些致關節炎甲病毒的治療對策提供了重要信息。它們有助于篩選實驗藥物，評估實驗性疫苗產生的抗體是否有可能預防感染，并分析病毒中的突變是否會影響它們的毒力。

　　【6】Cell：揭示基孔肯雅病毒與Mxra8受體結合在一起時的三維結構，有望開發新的疫苗和藥物

　　DOI： 10.1016/j.cell.2019.04.006.

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和PaxVax公司的研究人員發現了可能有助于阻止這種令人衰弱的疾病的信息。他們拍攝到這種病毒與在關節中的細胞表面上發現的一種蛋白（即下文中的Mxra8）結合在一起時的高分辨率結構圖片。這項研究中使用的這種蛋白來自小鼠，但是人類也擁有相同的蛋白，而且這種病毒以幾乎相同的方式與小鼠和人類中的這種蛋白相互作用。這些結構在原子水平上詳細地展示了基孔肯雅病毒和這種細胞表面蛋白如何結合在一起---這些數據有望加速設計藥物和疫苗，以便預防或治療這種病毒或相關病毒引起的關節炎。相關研究結果近期在線發表在Cell期刊上。

　　為了設計干擾這種結合的有效藥物和疫苗，這些研究人員需要詳細了解這種病毒和蛋白Mxra8之間的分子相互作用。Fremont與研究生Katherine Basore（這篇論文的第一作者）和Arthur Kim合作，來可視化觀察與這種細胞表面蛋白結合在一起的基孔肯雅病毒。他們在華盛頓大學細胞成像中心使用了一種稱為低溫電鏡（cryo-EM）的技術。這些結構圖片是通過使用基孔肯雅病毒樣顆粒--它們具有病毒的形狀但不能引起感染，這是因為它們的內部沒有遺傳物質--和具有完全傳染性的基孔肯雅病毒獲得的。在臨床試驗中，這些病毒樣顆粒正在作為基孔肯雅病毒的潛在疫苗加以評估。

　　為了可視化觀察這種病毒如何與這種細胞表面蛋白相互作用，這些研究人員首先將與這種蛋白結合在一起的病毒顆粒快速冷凍。快速冷凍對于防止這些病毒顆粒在實驗過程中遭受破壞是必要的。他們隨后將一束電子射入這些病毒顆粒樣本，繪制出電子落在探測器上的位置，并使用計算機程序重建電子密度模式，從而重建出與這種細胞表面蛋白結合在一起的這些病毒顆粒的三維結構。

　　【7】Science：細菌或會與病毒"狼狽為奸" 共同引發慢性傷口感染

　　DOI： 10.1126/science.aat9691

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自斯坦福大學醫學中心的科學家們通過研究發現，常見的致病菌銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）或會產生一種病毒從而大大增加病原體感染人類機體的能力，銅綠假單胞菌能對其駐留的病毒進行武裝，從而利用機體免疫系統對細菌和病毒感染的獨特反應。

　　文章中，研究者觀察到噬菌體誘導免疫系統產生抗病毒反應的過程，當研究者開發針對病毒感染的疫苗時他們發現，這同時也會大大降低細菌感染小鼠傷口的能力。銅綠假單胞菌是一種越來越具有耐藥性的病原體，其會感染大多數囊性纖維化患者的肺部組織，目前并沒有針對這種病原體的疫苗，2017年世界衛生協會將銅綠假單胞菌命名為對人類健康構成最大威脅的病原體之一。

　　這項研究中，研究者發現，Pf在被銅綠假單胞菌感染的傷口中非常常見，研究者對111名微生物感染傷口未愈合的患者進行分析發現，其中37名患者感染了銅綠假單胞菌，而且在銅綠假單胞菌感染的患者傷口中有三分之二都攜帶有Pf噬菌體。隨后研究者想觀察Pf到底如何與免疫細胞相互作用來影響銅綠假單胞菌引發持續性的感染，在實驗室的培養皿中研究者發現，細菌中Pf的存在能夠降低10倍被小鼠或人類吞噬細胞所吞噬的入侵細菌的數量，即免疫細胞吞噬并且消化入侵的細菌。研究者表示，噬菌體的遺傳物質會誘發吞噬細胞的分子檢測器激活，從而控制免疫系統產生抗病毒及抗細菌反應。

　　【8】Plos Pathogen：巨細胞病毒采用新的隱形策略來逃逸免疫監視

　　DOI： 10.1371/journal.ppat.1007658

　　根據近日在《PLOS Pathogens》雜志上發表的一項研究，貓頭鷹猴巨細胞病毒產生誘餌分子A43，以逃避宿主體內免疫細胞的檢測和破壞。正如作者所指出的，這些發現提供了一個由病毒開發的免疫逃避策略的新例子。

　　在整個進化過程中，巨細胞病毒（CMVs）一直在從其宿主中捕獲基因，利用衍生的蛋白質來抑制免疫反應并成功地在宿主體內持續存在。某些CMV編碼CD48的同源物，CD48是一種存在于身體大部分白細胞表面的分子。 CD48與某些免疫細胞（如天然殺傷細胞）上的2B4受體結合，后者在快速識別和控制病毒感染中起關鍵作用。但尚未探索病毒CD48同源物的特性和生物學相關性。在這項新研究中，Angulo及其同事首次研究了這些病毒分子之一的免疫調節潛力：A43，一種由貓頭鷹CMV編碼的CD48同源物。

　　研究人員表明，A43與2B4強烈結合，能夠阻斷其與CD48的相互作用。此外，研究結果揭示了這種病毒蛋白如何干擾人類自然殺傷細胞的功能。總之，這些結果不僅強調了2B4介導的免疫反應在控制CMV感染中的重要性，而且還揭示了CD48作為顛覆免疫監視的新的病毒抵消機制。作者提出A43可通過結合和掩蔽2B4而充當CD48誘餌受體，從而在病毒感染期間阻礙細胞毒性淋巴細胞的有效免疫控制。作者說，該研究強調了使用抑制性分子A43開發新的治療工具以操縱異常免疫反應的潛力，例如與自身免疫疾病相關的反應。

　　【9】eLife：研究發現干細胞防御病毒感染的免疫學機制

　　DOI： 10.7554/eLife.44171

　　一項最新研究揭示了干細胞是如何保護自己免受病毒攻擊的，這一發現將為醫學治療的發展提供參考。這一發現有助于提高干細胞的免疫反應，干細胞是一種早期細胞，有可能成為特化組織，用于治療疾病或受損組織。這項研究找到了打開免疫系統中一個關鍵部分的方法，該部分保護干細胞免受病毒感染，被稱為干擾素反應。

　　圖片來源：http://cn.bing.com

　　愛丁堡大學的研究人員研究了小鼠胚胎中的干細胞，以了解干細胞在成為特化細胞之前是如何產生對病毒的抵抗力的。研究小組發現了一種名為線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)的蛋白質，它能在干細胞中開啟這種免疫反應。研究人員發現當MAVS蛋白被打開和關閉時，一種被稱為mir -673的小分子具有調節作用。當miR-673在實驗室的干細胞中被移除時，MAVS蛋白的產生被恢復，開啟了抗病毒反應。

　　研究人員說，同樣的機制也可能在人類身上發揮作用。這種抗病毒反應可能不存在于胚胎干細胞中，因為它可以破壞發育。研究人員希望，他們的發現將使干細胞的使用更有效，干細胞將被用于替換因帕金森或糖尿病等退行性疾病而丟失或受損的細胞。這項發表在《eLife》雜志上的研究由Wellcome資助。愛丁堡大學生物科學學院的Jeroen Witteveldt參與了這項研究，他說："揭示這種至關重要的抗病毒機制是如何被關閉的，以及以可控的方式重新開啟這種機制的方法，可能會使干細胞療法更加有效。"

　　【10】Cell Rep：細菌或會利用病毒武器來殺滅與其競爭食物的其它細菌

　　DOI： 10.1016/j.celrep.2019.03.070

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自賓夕法尼亞州立大學的科學家們通過研究發現，細菌細胞或會利用病毒（通常被認為是敵人）和一種史前的病毒蛋白來殺滅與其競爭食物的其它細菌，相關研究結果有望幫助研究人員后期開發治療感染性疾病的新型療法。

　　研究者注意到，當兩種細菌細胞在瓊脂平板上向彼此移動時就會形成特殊間隙，這種運動形式被稱為"細菌泳動"（swimming），即細菌通過鞭毛來進行運動；研究者Wood說道，這有點像20世紀20年代科學家亞歷山大-弗萊明發現青霉素的場景，他當時發現細菌并沒有在真菌附近生長，隨后研究者們進行深入研究發現，由細菌細胞所引發的間隙或會被名為SW1的病毒所殺滅，而這種病毒僅由其中一種細菌所攜帶。

　　研究者發現，細菌細胞會利用SW1病毒來殺滅與其競爭食物的其它細菌，攜帶這些病毒的細菌更加"強壯"，且并不會像沒有攜帶病毒的細菌一樣容易被殺死；此外，細菌為了更好地利用病毒SW1，其還需要一種化石蛋白來發揮作用。研究者Wood解釋道，有時候病毒會進入細胞將其隱藏到宿主細胞的染色體后直到其開始發動攻擊并殺滅宿主細胞，然而，由于隨機突變的發生，病毒有時候會被卡在線粒體中以至于無法離開去攻擊宿主細胞。

　　腸道中有益的大腸桿菌就能夠以這種方式來捕獲9種病毒，為了能被激活并被大腸桿菌用來抵御其它細菌，病毒SW1需要一種名為YfdM的蛋白質，而YfdM蛋白來自于一種特殊病毒，其在數百萬年前就已經被大腸桿菌的染色體所捕獲了。此外細菌還能利用病毒來作為識別器，研究者說道，細菌通常被認為是獨居者，但實際上其能夠像群體一樣覓食，為了能夠扮演好群體的角色，細菌就必須能夠將其自身與其它細菌有效區分開來，在一種類型的社會活動中，細菌會分泌特殊的化學信號來互相交流溝通，但如今研究者們卻發現，細菌會利用病毒來區分與其密切相關的細菌。