多肽藥物化學合成的兩種分類方法

多肽合成的化學合成根據是否使用固相載體分為液相合成和固相合成兩種方法。

1 多肽藥物的液相合成: 多肽的液相合成主要在液體中進行，故稱之為液相合成法，有逐步合成和片段組合兩種策略。逐步合成簡潔迅速，用于各種生物活性多肽片段的合成; 片段組合法為多肽合成提供了最有前途的路線，并已成功地合成了多種具有生物活性的多肽，其最大特點是易于純制。

對于由較少氨基酸組成的多肽，采用液相合成法方便快速，純度高，且能夠大量合成。孫永強等以Fmoc為側鏈氨基酸保護基團，逐步縮合合成了十肽曲普瑞林，并且合成的曲普瑞林具有較高的收率。功能化離子液體為載體液相合成技術在多肽合成反應中體現出了明顯的優勢: 反應的選擇性、速度和收率得到了顯著的提高，反應后處理方便，離子液體可回收使用等。徐中義等以功能化離子液體為載體成功地合成了ＲGD三肽，并且目標化合物不需要進一步的色譜純化，產率為84%。此外研究還發現，一些氨基酸經過抗酸性和易于裂解的疏水基團修飾后，通過液相合成的多肽類藥物更容易純化和制備。Okada等以芐醇類疏水基團作為輔助支持物引入多肽的液相合成當中，并且成功地合成了克級的亮丙瑞林，比伐蘆定，胃促生長素等多肽類藥物。同樣利用疏水標記輔助液相合成技術成功地合成了生長激素抑制肽-----生長抑素。

2 多肽藥物的固相合成: 固相合成法是將氨基酸的C末端固定在不溶性樹脂上，然后在此樹脂上依次縮合氨基酸，延長肽鏈的多肽合成方法。自1963年Merrifield發展成功了固相合成法多肽合成以來，經過不斷的改進和完善，到今天固相法已成為多肽和蛋白質合成中的一個常用技術，表現出了經典液相合成法無法比擬的優點。其中a－氨基用Boc( 叔丁氧羰基) 保護的稱為Boc固相合成法，a－氨基用Fmoc( 9－芴甲氧羰基) 保護的稱為Fmoc固相合成法。

現如今固相合成法已經廣泛應用到多肽合成的各個領域中，對于＜30個氨基酸的多肽一般首選固相合成法。石衛華等應用Fmoc固相合成法，以ＲinkAmide－AMＲesin為載體，DIC/ HOBt 或DIC/HOAt 為縮合劑，采用制備型反相高效液相色譜法進行純化，結果合成了純度高達99%，總收率為62%的西曲瑞克精肽。Dixon等通過固相合成法合成了一種結構為環五肽的幾丁質酶抑制劑-----argifin，該合成方法的特點是在argifin成環之前，一個受保護的門冬氨酸( Asp) 首先與固相支持物相連接，然后通過Fmoc固相合成法形成一條線性肽鏈，參與該多肽合成。Afonso等將硼酸基團引入到側鏈保護基團中，并聯合應用微波輔助Suzuki －Miyaura相互作用形成環肽，成功地合成了一種聯芳環肽類藥物，該聯芳環肽類藥物的特點是第3位的氨基酸被取代為3－芳基酪氨酸，以便能夠簡明和高效的固相合成。