大師級女科學家發現新的印記基因

　　這是生物學的基石之一：所有的哺乳動物都繼承每個基因的兩個拷貝——一份來自母親，另一份來自父親，在某種程度上作為對抗遺傳問題的后盾。經典孟德爾遺傳學認為所有父系及母系等位基因有同等表達，但隨著對遺傳學研究的深入，人們發現了一種稱為基因印記的非孟德爾遺傳現象，它指在配子或合子的發生期間，來自親本的等位基因或染色體在發育過程中產生專一性的加工修飾，導致后代體細胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達方式，又稱遺傳印記或配子印記。

　　最近，哈佛大學分子和細胞生物學教授Catherine Dulac帶領的一組研究人員，確定了超過40個新的“印記”基因，相關研究結果發表在最近《eLife》，揭示了基因組印記如何可以顯著擴大生物多樣性，并可能對大腦的理解有重要意義。

　　Catherine Dulac教授是一位杰出的腦科學領域科學家，她在哺乳動物嗅覺信號分子機制方面獲得了重要的突破，而且這位女科學家還發展了一種全新的篩選技術，以及一種從單個神經元中克隆基因的新方法。相關閱讀：大師級女科學家兩篇Science文章解析非傳統遺傳。

　　Dulac表示：“我們以一種非常嚴格的方式研究一個腦區——小腦，并發現了115個印記基因，其中40多個都是全新的。這使得小鼠已知的印記基因增加了30%，這是很有意義的，但是，本文探討的另外一個重要理念是，這些印記基因提供了一種方式，讓大腦發展出蓬勃的多樣性。”

　　基因組印記的概念出現在20世紀80年代末，當時，研究人員在受精后的瞬間開始操縱小鼠胚胎。Dulac解釋說，當精子和卵子結合形成一個受精卵時，每一個都暫時形成一個單獨的原核——一個攜帶來自母親的遺傳信息，另一個攜帶來自父親的遺傳信息。它們后來融合形成了胚胎的核。

　　當研究人員開始通過用另一個母體拷貝取代父系版本調控原核，或植入兩個父親拷貝時，胚胎并沒有發育。

　　Dulac說：“這是非常令人驚訝的。當時，人們認為，你只需要每一個基因的兩個副本，但這表明，一些基因只表達兩個親本基因組中的一個，而你需要它們兩個才能產生一個成熟的有機體。”

　　在首先關注小腦之后，Dulac的研究團隊將這個分析擴大到整個大腦。

　　“在論文的第二部分，我們研究了這些印記基因在大腦中、以及在大腦與非腦組織之間的分布。令人驚訝的是，我們發現了一個非常大的印記基因子集，這些基因只在大腦中留下了印記，有些僅在一小部分的大腦區域留下印記。”

　　之所以令人驚訝，部分是因為科學家們早就相信，如果一個基因在一個組織留下印記，它很可能會在大部分的生物體組織留下印記，包括整個大腦。

　　Dulac說：“但我們不認為是這樣。我們認為，從大腦到非腦組織，甚至從一個大腦區域到另一個大腦區域，有一些非常有趣的印記規則。”

　　雖然基因組印記通常被認為可沉默基因的一個副本，但是這項研究表明，許多印記基因并沒有被完全沉默，而是表現出偏向于一個副本。

　　Dulac說：“所以，可能有70%的表達來自母親基因，30%來自父親。并不是全部打開或全部關閉。”

　　為了了解這些偏向性是否具有生物學意義，Dulac和同事靶定了一個基因，叫做Bcl-X，它位于成人小腦，60%是從父親的基因組上表達，而40%是從母體的基因組上表達，并有助于防止細胞死亡。

　　Dulac說：“我們的問題是，‘大腦是否關心這種偏向性？’。如果我們不能夠刪除該基因的任何一個拷貝，它應該沒有關系。但是，如果這種偏向性——雖然不是特別強——很重要，當我們除去更多高表達的基因副本，我們應該看到一種不同的表型出現。”

　　“當我們這樣做的時候，結果是驚人的。當我們去除父本拷貝時，我們所獲得的小鼠，與去除母本拷貝或雙親拷貝的小鼠相比，大腦要小15%到20%。”

　　Dulac表示，重要的是，測試表明，在皮層中，抑制神經元受到變化的影響更大。

　　Dulac指出，許多研究人員認為，興奮性和抑制性神經元之間的比率，在大腦發育過程中起到了關鍵作用，而且，這兩種類型神經元之間的失衡，可能是許多疾病有關，包括自閉癥和精神分裂癥。