大連化物所肝癌轉化醫學研究獲進展

　　中國科學院大連化學物理研究所生物技術研究部轉化醫學科學中心疾病基因組學研究組研究員劉揚，與高分辨分離分析及代謝組學研究組研究員許國旺合作，在肝癌轉化醫學領域取得新進展，發現脯氨酸與羥基脯氨酸代謝途徑，對肝癌細胞在缺氧微環境下的缺氧應答及生存率至關重要，提出抑制脯氨酸的生物合成可能作為潛在治療肝癌的新靶點。相關研究成果在線發表在《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）上。

　　在我國，肝癌有很高的發病率和死亡率，缺少明顯的腫瘤驅動基因，發病機制不明，使肝癌的臨床治療長期停滯不前。目前，唯一被FDA批準可用于肝癌治療的一線靶向藥物索拉非尼（sorafenib）只能提高患者三個月生存期，且大多數患者表現出原發性或獲得性耐藥。研究表明，肝癌組織所處的缺氧微環境與耐藥性密切相關，但該過程的分子機制尚不清楚。針對該問題，研究團隊聯合哈爾濱醫科大學附屬第一、第三醫院及廈門大學中山醫院，先后納入100余例肝癌患者癌及癌旁組織樣本進行代謝組學分析，發現肝癌組織中羥基脯氨酸顯著增加，其體內水平與肝癌惡性程度呈正相關。通過分子生物學實驗及功能研究發現：在缺氧條件下脯氨酸合成與分解代謝明顯加快，并促進了肝癌細胞的存活。缺氧上調了脯氨酸合成通路上的關鍵酶-P5CS的表達，抑制了分解羥基脯氨酸的關鍵酶-PRODH2的活性，導致羥基脯氨酸的累積。進一步的生物學實驗揭示，羥基脯氨酸通過抑制缺氧誘導因子（HIF1α）的羥基化來增強其蛋白的穩定性，從而促進肝癌細胞的生存及對sorafenib的耐藥性。體內和體外阻斷脯氨酸合成可以有效地誘導肝癌細胞凋亡并抑制腫瘤生長。該研究成果對理解肝癌發生及耐藥機制具有很好的科學參考價值，并提供了靶向脯氨酸生物合成來治療肝癌的理論基礎和臨床依據。

　　研究工作得到了國家重點研發計劃，國家自然科學重點基金、中科院“百人計劃”的資助。

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