大鼠接觸殺菌劑后，健康影響可延續20代

　　一項針對哺乳動物表觀遺傳變化的迄今最長研究顯示，大鼠接觸殺菌劑后，其基因表達發生的改變至少可延續20代，同時還會增加后代患腎病、肥胖癥的概率，或提升分娩并發癥的風險。這項近日發表于美國《國家科學院院刊》的研究，為人類在環境中接觸各類化學品敲響了警鐘。

　　祖先曾接觸殺菌劑的大鼠會出現健康問題。圖片來源：Kseniia Glazkova/Alamy

　　越來越多證據表明，接觸化學品等環境因素，可引發不改變生物體DNA序列的可遺傳變化。這類對DNA的化學標記修飾發生在生殖細胞中，并會傳遞給后代。但目前多數研究僅聚焦于直接暴露的世代，而非后續未直接接觸的世代。

　　美國華盛頓州立大學普盧曼分校的Michael Skinner團隊觀察了初代大鼠接觸殺菌劑乙烯菌核利后，對后續20代后代產生的影響。研究發現，與第12代及更早世代的大鼠，或未接觸該藥劑的大鼠相比，有祖先接觸史的大鼠精子死亡率更高，分娩問題也顯著增多，包括母體與幼崽死亡等情況。

　　澳大利亞墨爾本大學弗洛里神經科學與心理健康研究所的Anthony Hannan稱，這一結果“令人震驚”。但他同時補充，該結論對人類的影響尚不明確。盡管已有研究證實人類也存在跨代表觀遺傳現象，如饑荒時期受孕兒童的后代患糖尿病風險更高，但仍需更多研究才能確定人類是否會因祖先曾接觸的特定環境因素而受影響。

　　過去25年間，乙烯菌核利作為糧食作物殺菌劑的使用量已有所下降，澳大利亞、歐盟多國等已禁止使用該藥劑。但澳大利亞悉尼科技大學的表觀遺傳學研究員Razia Zakarya認為，該發現仍是一個警示：社會應更加重視空氣污染，以及允許排入環境的各類化學品的潛在風險。

　　Skinner團隊于2017年啟動該實驗。他們給懷孕大鼠注射乙烯菌核利與二甲基亞砜（DMSO）溶劑，隨后將這些大鼠與未接觸藥劑的大鼠連續繁育23代。Skinner稱，這在人類時間尺度上相當于至少500年。研究將初代孕鼠、其子代與孫代劃為直接接觸組，后續20代為祖先接觸組；對照組僅注射DMSO，連續繁育4代。

　　團隊利用新一代測序技術，識別大鼠基因組中甲基化差異區域（即DNA上甲基基團的添加情況）。結果顯示，相較于對照組，有祖先接觸史的后續多代大鼠，甲基化差異區域更多，這表明表觀遺傳改變可跨多代持續存在。

　　研究人員對大鼠腎臟、前列腺、睪丸與卵巢進行檢查后發現，這些器官的病變率隨世代遞增。例如在初代接觸后的第20代，父系遺傳的11只大鼠均出現卵巢異常，而對照組19只中僅有11只出現異常。實驗組大鼠的肥胖、腎病等病癥也更為嚴重。團隊認為，DNA甲基化的異常改變，干擾了器官的正常發育與功能。

　　研究還發現，有祖先接觸史的雌鼠，以及與該類雄鼠交配的未接觸雌鼠，分娩異常率更高，包括母體難產死亡、幼崽宮內死亡等。在后續世代中，20%～70%的分娩以失敗告終。

　　研究人員表示，高發的分娩異常可能與DNA甲基化影響精子質量及胚胎發育有關。而繁殖成功率差異較大，也提示除乙烯菌核利接觸外，遺傳等其他因素也可能影響生育能力。

　　澳大利亞科廷大學表觀遺傳學研究員張貴成（音）指出，理想情況下，對照組也應連續繁育23代大鼠，而非僅4代。缺少世代匹配的對照組，研究無法排除表觀遺傳改變是獨立于殺菌劑接觸而自發產生的可能。

　　他還補充，要確認這類影響是否適用于人類，需要開展流行病學研究，將祖先的化學品接觸史與后代多代健康結果關聯，并將特定表觀遺傳改變與人類疾病掛鉤。Skinner則認為，缺少匹配對照組不會影響研究結論。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2523071123