天然產物小檗堿結構中PDE4抑制劑兒茶酚基團，抗銀屑病

　　近日，中國科學院上海藥物研究所許葉春課題組、柳紅課題組和唐煒課題組于Journal of Medicinal Chemistry發表了一篇封面文章。合作團隊發現了一種全新骨架的4-型磷酸二酯酶（PDE4）選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評價指標優于上市藥物Apremilast。

　　銀屑病是一種免疫介導的慢性復發性皮膚炎癥，頑固難治且嚴重影響患者的生活質量及身心健康，是當今皮膚科領域待解決的重要難題之一。隨著現代生活壓力的增大，該疾病在我國的發病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿足臨床需求，迫切需要發現新靶點和研發新藥。

　　PDE4主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫細胞，在調節炎癥過程中起著重要作用，是治療炎癥性疾病包括銀屑病的有效藥物靶點。目前臨床應用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關節炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎藥物，表明PDE4可作為一個有效的靶標用于新型安全有效、價格適中的抗銀屑病小分子藥物的開發。

　　合作團隊發現，天然產物小檗堿結構中包含PDE4抑制劑的經典藥效團（兒茶酚基團），并且小檗堿具有抗炎效應，從而基于已構建的小檗堿衍生物化合物庫，運用分子對接、酶活性測試及復合物晶體結構解析等手段發現了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構效關系，研究人員設計合成了一系列片段分子及類似物，通過酶活抑制率、熱力學結合參數及多個復合物晶體結構測定發現尾部吲哚環對活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環之間的最優連接子。

　　隨后，通過結構優化并結合基于細胞的功能活性數據及初步的藥代動力學研究結果，研究人員選擇化合物16用于動物藥效評價。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著性降低小鼠炎癥因子的表達水平。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病癥狀。目前，合作團隊基于該類骨架類型獲得了分子、細胞水平生物活性更優、在銀屑病模型動物中藥效更好的候選化合物，系統的臨床前評價研究正在進行中。

　　該研究得到中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃等的資助。

化合物16局部給藥有效緩解咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠皮損癥狀