如何增強癌癥免疫療法？Science封面文章出新招

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　　T細胞負責抵御病原體感染、腫瘤形成，同時也是腫瘤免疫療法調動的主要細胞。但是，癌細胞很狡猾，有多種逃避免疫系統篩查、攻擊的技巧。

　　所以，即便是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，抗腫瘤效應細胞，包括殺傷性T細胞）存在，腫瘤也依然會繼續生長、擴散。這主要與TIL細胞會功能性衰竭或者對腫瘤無反應有關，在腫瘤微環境中，免疫細胞會缺氧、缺乏營養物質、受腫瘤細胞抑制，這些情況都會導致抗腫瘤功效不佳。

　　如何讓免疫細胞更有活力、促進腫瘤免疫療法（例如CAR-T，PD-1/L1等）的功效？3月29日，《Science》期刊發表了一篇最新文章，揭示了即便有抗癌免疫細胞，腫瘤依然繼續生長的一種機制。這為提高癌癥免疫治療效果提供了新思路。

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這篇新研究是Science最新一期的封面文章（圖片來源：Science）

　　奇妙的“鉀離子”

　　來自國家癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心（CCR）的科學家們發現，垂死的癌細胞會釋放鉀離子（potassium），這一高濃度的化合物會損害T細胞的代謝和營養攝取，導致其進入饑餓狀態從而“罷工”。

　　但是，奇妙的是，高水平的鉀離子同時又會讓T細胞的表觀遺傳學修飾發生變化，使其保持“干細胞的特性”。也就是說，在腫瘤中，這些類似干細胞的T細胞（stem-cell-like T cells）只會不斷自我復制，但是無法進一步分化、成熟形成殺傷性T細胞。

　　這意味著，即便有T細胞存在，但是因為“干細胞特性”，腫瘤并不會受到攻擊，從而繼續發展。這或許可以解釋“癌細胞為什么會在T細胞的攻擊下繼續生長”了。

　　研究人員推測，利用這一“干細胞特性”，有望提高癌癥免疫療法的效果。

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研究團隊以“Waddington valley”描述自然條件下T細胞分化（左邊），以及鉀離子環境中T細胞保持“干細胞特性”（右邊）的示意圖（圖片來源：Science）

　　提高癌癥免疫療法的“秘鑰”

　　目前，免疫療法已經為癌癥患者帶來了積極的希望，特別是一些晚期患者實現了完全緩解。但是，癌癥免疫療法的響應率只有20-30%，許多患者體內的腫瘤對療法沒有反應，科學家們正在努力尋找原因。

　　此外，一些免疫療法，例如CAR-T和免疫檢查點抑制劑，會受到T細胞壽命的限制。腫瘤內的抗癌T細胞會“耗盡”并死亡。所以，研究人員正在探索如何幫助用于免疫治療的T細胞維持更長的時間，甚至于促使它們復制、擴增。

　　現在，“鉀離子”的出現讓大家看到了希望。在這項新研究中，CCR醫學博士Nicholas Restifo帶領團隊發現，高鉀離子環境下培養的T細胞同樣擁有“干細胞特性”。

　　更重要的是，當研究人員從腫瘤（實驗室培養）組織中提取出這類T細胞，將其注入患者體內（類似于過繼性T細胞轉移策略）。結果顯示，這類“干性”T細胞可以在體內發育成熟為殺傷性T細胞，進而對抗癌癥。

　　而且，相比于生活在正常水平鉀離子中的T細胞，生活在高濃度鉀離子環境下的T細胞能夠更好地縮小小鼠體內的原發灶和轉移性黑色素瘤。

　　研究人員還發現，當暴露于高濃度的鉀離子中，無論是從患者腫瘤組織中提取的T細胞，還是遺傳改造的抗腫瘤T細胞，都能夠持續生長，且改善免疫療法的效果。

　　最后，研究團隊證實，當他們使用特定藥物來模擬鉀離子對T細胞的影響時，這些藥物同樣可以提高T細胞繼續生長、消除腫瘤的能力。這意味著，這些藥物能夠誘導T細胞的“干細胞特性”，從而作為增強癌癥免疫療法的策略。

　　Nicholas Restifo表示，他們正在利用T細胞的干細胞特性來對抗癌癥。他相信：“這項研究有助于我們更好地了解癌癥免疫療法，同樣也為達成更好、更持久的療法提供線索。”

　　End

　　參考資料：

　　1）T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism

　　2）Harnessing T-cell 'stemness' could enhance cancer immunotherapy

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