Science|研究人員解開了兒童神經系統癥狀的醫學謎團

　　大多數人在感到不適時去看醫生是為了尋求診斷和治療方案。但對于大約3000萬患有罕見疾病的美國人來說，他們的癥狀與眾所周知的疾病模式不符，這讓他們的家庭進行了長達數年甚至一生的診斷旅程。

　　但一個由圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員和醫生組成的跨學科團隊，以及來自世界各地的同事，已經解開了一個患有罕見遺傳病的孩子的謎團，這種遺傳病與任何已知疾病都不相符。研究小組發現，孩子的神經系統癥狀與影響細胞內蛋白質正確折疊方式的基因變化之間存在聯系，這為父母提供了分子診斷，并確定了一種全新的遺傳疾病。

　　研究結果發表在10月31日的《科學》雜志上，有可能幫助找到治療罕見腦畸形的新療法。

　　“盡管進行了廣泛的醫學評估，但許多患有嚴重罕見遺傳病的患者仍未被診斷出來，”兒科學教授、該研究的共同通訊作者斯蒂芬帕克博士說。“我們的研究幫助一個家庭更好地了解他們孩子的疾病，防止進一步不必要的臨床評估和檢查。這些發現還使鑒定出另外22名具有相同或重疊的神經癥狀和影響蛋白質折疊的遺傳變化的患者成為可能，為更多的診斷鋪平了道路，并最終找到了潛在的治療方法。”

　　據帕克說，大約10%的疑似遺傳疾病患者的基因變異尚未與疾病聯系起來。他的職業生涯一直專注于解決這類醫學難題。

　　帕克和作者蒂姆·舍德教授和WashU醫學模式生物篩選中心的聯合主任，使用一種叫做秀麗隱桿線蟲的小蛔蟲來評估在未確診的患者身上發現的特定基因變化是否導致了他們的癥狀。在美國國立衛生研究院（NIH）的尤尼斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康與人類發展研究所的資助下，他們和華盛頓大學醫學院的一組研究人員致力于解決更多這樣的病例。

　　在這項研究中，他們與來自北美、歐洲、印度和中國十多個機構的研究人員和醫生合作，確定了一名德國男孩和其他類似病例的一系列臨床發現的原因。這名德國患者智力殘疾，肌肉緊張度低，大腦結構異常。醫生們還發現了CCT3基因的變化，因此帕克的團隊開始確定它是否可能是導致患者病情的原因。

　　秀麗隱桿線蟲與大約50%的人類基因相對應，包括CCT3基因，在蛔蟲中被稱為cct-3。兒科科學家、第一作者之一袁偉民博士發現，攜帶患者基因變異的秀麗隱桿線蟲比攜帶健康基因拷貝的蛔蟲移動速度慢，這表明這種基因變化會影響移動性和神經系統。

　　受影響的CCT3蛋白是大型TRIC/CCT分子復合物的一部分，其作用是將其他蛋白質折疊成適當的形狀，使它們在細胞內發揮應有的功能。研究發現，如果沒有一定量的健康CCT3，蛋白質折疊機制就無法發揮作用。

　　“我們知道這個孩子有一個好的和一個壞的變異基因拷貝，我們對秀麗隱桿線蟲的研究表明，遺傳變化降低了正常蛋白質的活性，降低了蛋白質折疊機制的能力，對于秀麗隱桿線蟲的cct-3和人類的CCT3來說，50%的活性不足以維持正常的生物功能。”

　　他們發現，減少蛋白質折疊機制的結果是，幫助維持細胞形狀和運動的肌動蛋白被錯誤地折疊，并在攜帶患者變異的秀麗隱桿線蟲的細胞中異常地分布。

　　“了解基因變化的影響可以指導治療方式，因為需要增加正常蛋白質數量的治療與當蛋白質有毒或過度活躍時所需的治療不同。”

　　來自德國亞琛工業大學（RWTH Aachen University）和斯坦福大學（Stanford University）的合作者分別對斑馬魚和酵母的cct3變異進行了補充研究，前者闡明了該基因對大腦發育的影響，后者闡明了其在蛋白質折疊中的作用。

　　為了了解是否還有其他患有同樣疾病的患者，研究人員挖掘了一個免費訪問的全球智力和發育障礙患者數據庫。他們發現22個個體在形成蛋白質折疊機器的8種CCT蛋白中的7種發生了遺傳變化。在影響CCT1和CCT7蛋白變異的蛔蟲中，再次發現了移動性和肌動蛋白折疊的異常，正如WashU醫學團隊觀察到的CCT3功能失調一樣。總之，這些患者代表了一種涉及蛋白質折疊機制的新型罕見遺傳疾病。

　　“這項工作強調了使用更簡單的模式生物，如秀麗隱桿線蟲，為人類病理生物學提供新見解的重要性，”合著者加里·西爾弗曼（Gary Silverman）說。

　　“我們的研究結果可以告知臨床醫生、科學界、世界各地的患者和家屬，使8蛋白復合物引起疾病所需的遺傳信息發生了變化。”帕克與Schedl以及美國國立衛生研究院資助的WashU醫學研究小組一起，旨在利用先進技術解決具有挑戰性的醫學謎團。

　　“如果下周一名患有腦部畸形和神經系統癥狀的患者被發現有影響蛋白質折疊機器的變異，那么患者就會得到診斷。”