姚開泰院士團隊將“叛變”免疫細胞拉回抗癌陣營

 7月14日，南方醫科大學腫瘤研究所的工作人員在研究攜帶綠色熒光蛋白和目的基因的癌細胞。

姚開泰院士。

　　最新成果

　　●團隊在蔬菜里找到一類硫氰酸類物質，試驗證明能殺死和預防腫瘤干細胞。再利用患癌的模式生物進行試驗，發現和驗證了其針對腫瘤干細胞的效果，目前正在研發硫氰酸類藥物。

　　●團隊能在完全喪失免疫抵抗力的小鼠體內移植人的造血干細胞、胸腺，重建一套近似于人的免疫系統，研發腫瘤免疫療法。

　　7月14日，上午。84歲的中國科學院院士姚開泰步履蹣跚地進入南方醫科大學的生命科學樓。滿頭白發，外加借助拐棍行走仍顯行動不便，他略顯老邁。不久前的一次體檢發現他左下肺有一處1厘米寬占位性病變，很可能是炎癥，但還不能完全排除是其一直想攻克的那種疾病———惡性腫瘤。

　　老人雖然從學校的腫瘤研究所所長位置上退下來了，卻一直從事著尋找抗癌、殺死腫瘤干細胞的研究。這是一個有著十幾二十年歷史的老課題。起因是醫學界發現了腫瘤內有少量類干細胞的細胞，他們相信，惡性腫瘤的復發轉移，就和傳統治療手段僅針對惡性腫瘤本身，而忽略了對這類腫瘤“種子”的圍剿相關。

　　姚院士旁邊的腫瘤研究所所長辦公室內，國家千人計劃引進的癌癥研究專家徐洋，則在思考著另外一條路徑。和傳統的外科切除、放化療不同，他希望攻破惡性腫瘤在拉攏了一部分人體自身免疫細胞后構筑的防線，隨后利用病人自己的免疫系統去殺死惡性腫瘤細胞……

　　兩種方式，殊途同歸，目的都是在現有的傳統治癌三大手段之外，找到另一條途徑，徹底滅殺惡性腫瘤細胞。

　　癌癥為何難治？

　　腫瘤干細胞的秘密

　　姚開泰在1998年被引進到南方醫科大學前身的第一軍醫大學時，已是一名與曾毅、曾益新院士一樣在鼻咽癌領域建樹頗多的學者。他在鼻咽癌的分子診斷學等諸多領域有著極深的造詣。來到廣州后，他創建了全國首個“可視化鼻咽癌轉移動物模型”，將鼻咽癌的治療、診斷遷移到分子診斷學階段，為研究鼻咽癌的轉移規律和藥物篩選奠定了堅實的基礎。

　　而今，他將研究的目標拓展到了諸多領域，不再局限于鼻咽癌這一惡性腫瘤。

　　2003年，在美國、歐洲學者開始對腫瘤干細胞表現出濃厚興趣時，姚開泰也很敏銳地發現了這一問題。為什么惡性腫瘤會在手術和日益精準的放化療后，依然能夠逃逸，隨后更瘋狂地生長，在遠端報復性地復發？

　　當年，美國密歇根大學的學者，首次在乳腺癌實體中，找到了實體瘤干細胞的存在。從那時開始，他的工作就轉移到了腫瘤干細胞的研究上來。也就是那一年，美國密歇根大學的專家發現了實體瘤的內部，總有或多或少的一些類干細胞的細胞存在。而真正的干細胞，比如人類胚胎干細胞可衍變成人體各個臟器、骨骼、最終形成人體的那種可塑性極強的百變細胞。

　　也正是發現了干細胞的這一特性，現代醫學才慢慢地從脊髓、外周血、臍帶血中提取活躍的干細胞，用于治療白血病、地中海貧血等血液循環系統惡性腫瘤疾病。

　　在人類由胚胎衍變成人的過程中，在治療血液系統惡性疾病時，干細胞無疑是善的，是對人類大有裨益的。但當干細胞的這一特性被惡性腫瘤所利用，那就意味著人類抗擊腫瘤的道路，需要完全看“腫瘤干細胞”的臉色行事。通俗點解釋這一現象，如何復發、轉移，決定權往往掌握在少數的“腫瘤干細胞”手中。

　　傳統的治癌三大手段手術、放療、化療，可以殺死腫瘤細胞的時候，數量很少的“腫瘤干細胞”或遠遁而去或就地蟄伏逃避打擊，隨后就是快速地無限擴增，形成更嚴重的復發。

　　意識到問題嚴重性的姚開泰，立即著手讓廣州、長沙的兩個團隊去進行腫瘤干細胞的查找，在鼻咽癌的患者體內找到了類似的“腫瘤干細胞”蹤跡，結論發表在德國一家醫學期刊上，也受到了國際同行的重視。

　　給動物植入腫瘤細胞

　　篩選抗癌藥物

　　雖然當時國內外對于腫瘤干細胞、類干細胞的爭論尚無定論，姚開泰依然決定還是先干起來。并針對該類細胞對某些小分子化合物較敏感的特性，開始進行中國自己的腫瘤干細胞研究。

　　既然腫瘤的干細胞或者類干細胞有跡可循，那么如何剿滅就需要進行嚴格的藥物篩選。國外的研究團隊能夠大規模培養腫瘤細胞或細胞球來進行高通量的藥物篩選，“國外做藥，往往是大規模篩藥，快速地在上百萬種小分子化合物中篩選。結果顯示，一些禽類治療藥物如鹽霉素等對腫瘤干細胞有抑制作用。早期結論是一部分抗生素能殺死干細胞，但類似的既有藥物癌癥治療臨床應用，至今依然停留在臨床試驗階段。”

　　姚開泰也開始著手培養腫瘤細胞、細胞球，用于藥物驗證，這本身就是一件相對困難的事。而為了進一步驗證，姚開泰團隊開始利用一些被人為干預的模式生物如大鼠、豬、猴子開始進行腫瘤細胞植入。鼻咽癌，只能放置在這些完全無抵抗力生物的鼻咽部才能成長。篩出來的是一種老藥——— 黃連素，對殺滅腫瘤干細胞效果不錯，而其以往是用來治療拉肚子的。

　　密歇根大學、威斯康辛大學的幾位華裔科學家，在蔬菜里提取了一種名叫蘿卜硫胺的物質，發現口服后能夠殺死腫瘤干細胞。這類物質在十字花科的西蘭花里蘊含豐富。印度科學家在生姜中提取到姜黃素，也能滅殺腫瘤干細胞。杭白菊等草本植物中蘊含的小白菊內酯，也在差不多同一時期被篩選出來，具有良好的滅殺腫瘤干細胞功效，但20多年后才進入臨床試驗，并對這一脂溶性物質進行了分子結構改造，提升其水溶性及治療效果。

　　姚開泰團隊也在蔬菜里找到了一類硫氰酸類物質，經試驗證明能殺死和預防腫瘤干細胞。再利用患癌的模式生物進入試驗，發現和驗證了其針對腫瘤干細胞的效果。他很快開始進行硫氰酸類藥物的研發，但含硫化學品不太穩定。目前，他正和廣藥集團洽談合作，希望能夠讓這類藥物更穩定，便于臨床研究。

　　高齡兼且身體狀況漸差的姚開泰，一談到癌癥研究，就充滿激情。雖然已經退休了，但他希望在植物化合物中尋找抗癌藥物的研究能繼續下去。

　　在小鼠體內重建

　　近似人的免疫系統

　　新任的南方醫科大學腫瘤所所長徐洋，是國家千人計劃引進人才，他通過另一條路來圍剿整個惡性腫瘤的生存生長，目標同樣是徹底治愈腫瘤。而他運用的方案，則同樣區別于傳統的老三樣，手術、放療、化療。

　　“我們的主題就是腫瘤的精準治療和研發，用免疫學手段來解決腫瘤細胞的快速生長、增殖、擴增的問題”。

　　徐洋的研究，是一項站在巨人肩上開展的再探索工程。人類在與惡性腫瘤進行長久的對抗后，發現了一個怪異的現象，那就是在一般情況下，人體自身的免疫細胞，能將癌細胞像入侵物、有害物一樣加以清除。也就是說，具備正常免疫能力的人很少患癌。

　　但是在一些免疫功能退化，或者免疫系統短期受到抑制的人體內，腫瘤細胞和免疫細胞的再PK中，免疫細胞一旦落在了下風，就形成了癌變。而且這對曾經的敵手，會在癌變后形成利益共同體，一起侵犯正常的人體組織，并構筑一條防線，抑制人體內其他前來支援的免疫細胞來攻擊癌細胞。

　　“一小部分的免疫細胞，成了抗癌戰場上的叛徒。它們不再幫助癌癥病人，而是反過來幫助惡性腫瘤攻擊病人”。熟悉人體環境的免疫細胞一旦成了“皇協軍”，其破壞力非常巨大。

　　徐洋的研究方向，就是消滅或爭取“皇協軍”再次為我所用，與其他免疫細胞一道圍攻腫瘤細胞。前提還是要打破惡性腫瘤和一部分免疫細胞構建的防線———抑制免疫細胞通路。

　　“腫瘤免疫療法，是繼傳統療法之后的最新治療手段。以往的療法比較缺乏針對性，使用同一種方法治療不同的病人群體以及不同種類的癌癥，有效性較差。而我們的做法，就是找到適合每個患者的精準靶點，然后用針對性的免疫手段去瓦解其防線。”

　　科研人員再度借助模式動物來構建一套完全模擬人類的免疫系統，并讓其患癌，查找免疫抑制通路，然后瓦解腫瘤防線，觀察治療效果。徐洋等國內外專家都選用了小鼠，因為其在基因、遺傳學上的特性和人類十分相近。

　　徐洋團隊能在完全喪失免疫抵抗力的小鼠體內移植人的造血干細胞、胸腺，重建一套近似于人的免疫系統。再讓其患癌癥，這樣的實驗數據更接近人體實際。這些擁有人類免疫系統的小鼠們，在腫瘤治療領域又被稱為人源化模式生物。

　　免疫細胞“無間道”

　　打破腫瘤防線

　　近年來，個性化醫療或者精準醫療都是醫療界最為推崇的治療方案。因為醫生們發現，無論多么準確的診療方案，在碰到不同的患者個體時，都可能出現不同的效果。

　　產生腫瘤的原因可能多種多樣，但腫瘤都有一共性，就是基因突變而表達特異蛋白。這樣，針對腫瘤特異蛋白的抗體治療，就像消除“感染”一樣，消滅腫瘤細胞。而找到這些腫瘤中的基因突變也是腫瘤精準醫療的一部分。

　　目前綜合抗體及免疫T細胞的C A R  -T治療方案，可以治愈大部分的惡性B淋巴瘤，但有近30%的患者會因為治療手段過度，激發自身免疫系統，導致免疫系統過于亢奮，結果往往死于“細胞因子風暴”。腫瘤精準醫療將幫助篩出CA R -T療法有危險性的病人群體。

　　通過多年探索，國際醫療團隊在免疫治療領域發現了一些由惡性腫瘤細胞和“叛變”免疫細胞構筑的防線。比如PD -L1通路，基本大多數腫瘤都存在這一條“防線”。如果用PD -L1特異的抗體治療腫瘤，有可能將當初“叛變”的免疫細胞拉回自己的陣營，共同對付腫瘤細胞，在人體內上演一場免疫細胞和腫瘤之間的暗戰。但打破PD -L1防線的治療手段只對少數病人有效，再次體現腫瘤免疫的復雜性。因此，針對不同患者，就得采取不同的途徑和手段去突破，人源化腫瘤模型將在研發這些腫瘤精準治療技術中起到重要作用。

　　徐洋表示，“我們現在需要做的，就是利用人源化模式動物平臺，以大數據為基礎，找到腫瘤的特異物質，開發針對性的抗體，研究擁有自主產權的腫瘤藥物。同時找出一些新的篩選方法，對罹患同一惡性腫瘤的不同患者，找到不同的腫瘤防線，用不同的抗體去進行免疫激活。”

　　T A們是誰

　　姚開泰院士團隊

　　●姚開泰：中國科學院資深院士。南方醫科大學(原第一軍醫大學腫瘤研究所所長)教授、博士生導師、政府特殊津貼享受者。長期從事分子腫瘤病理學研究，在鼻咽癌的基礎及臨床研究方面取得了突出成績。

　　●徐洋：南方醫科大學腫瘤研究所所長、教授。1994年獲得哈佛大學博士學位，1994-1997年于美國麻省理工學院(M IT)跟隨諾貝爾獎獲得者D r.D avidBaltim ore從事博士后研究工作，主攻免疫學及癌癥研究。

　　●李欣：南方醫科大學腫瘤研究所教授。國際轉化醫學協會會員聯席主席、國際腫瘤生物治療協會會員，研究方向主要是鼻咽癌相關分子機制和轉化醫學。

　　●榮知立：南方醫科大學腫瘤研究所教授。研究方向主要是免疫學、腫瘤學、干細胞的研究。

　　●肖東：南方醫科大學腫瘤研究所研究員。研究方向主要有腫瘤干細胞與腫瘤侵襲轉移；鼻咽癌誘導分化治療；干細胞與組織工程；器官人源化動物模型研發；基于遺傳工程小型豬創制人類疾病動物模型。

　　●安靚：南方醫科大學腫瘤研究所教授，研究方向主要是腫瘤干細胞與腫瘤復發和轉移。

　　●黃仲曦：南方醫科大學腫瘤研究所副教授，研究方向主要是腫瘤個體化診療。

　　●王鶯：南方醫科大學腫瘤研究所副研究員，主要從事腫瘤學相關研究。