姜海研究組最新文章：新型高效DNA／HDAC雙靶點抗癌藥物

　　3月10日，國際學術期刊EMBO MOLECULAR MEDICINE 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所姜海研究組等合作研究的最新成果：A DNA/HDAC dual-targeting drug with significantly enhanced anticancer potency。該成果成功研發了一個DNA/HDAC雙靶點的新型藥物，并通過對該藥物的研究，揭示發展類似的新型高效雙靶點抗癌藥物的可行性。

　　DNA損傷藥物是臨床應用最為廣泛的癌癥化療藥物，通過對細胞的DNA損傷，造成細胞內的DNA雙鏈斷裂，實現對癌細胞的殺傷。然而，細胞內存在多種DNA損傷修復途徑，可以減輕藥物對癌細胞的損傷，從而使部分癌細胞得以存活，導致治療失敗。例如，氮芥類藥物是非常重要的一類DNA損傷抗癌藥物，而細胞內的一些DNA損傷修復途徑，例如FA、TLS和HR通路等，可以修復氮芥類藥物在癌細胞中造成的DNA損傷，從而極大地限制了該類藥物的治療效果。苯達莫司汀（Bendamustine）是一個廣受關注的氮芥類藥物，近期被批準用于CLL、SLL、FL、MCL等淋巴瘤及白血病的臨床治療，但其殺傷力仍然不夠強，需要進一步的優化和創新研究。

　　在研究員姜海的指導下，博士研究生劉傳、丁宏宇、李曉曦等人與美國Crystal LLC公司合作，對合成的一系列Bendamustine的衍生物進行篩選，發現了一個候選分子——CY190602，相比于Bendamustine，CY190602對癌細胞的殺傷能力有50到100倍的顯著提高。通過實驗室特有的功能遺傳學篩選系統，證明了CY190602除去原有的DNA損傷功能，還在藥物側鏈上額外獲得了組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的抑制活性。有趣的是，通過對ATR-Chk1、FA、TLS和HR通路的篩查，研究人員發現，幾個參與DNA修復的重要基因如Tip60、CBP、MORF和MSL1，在HDAC酶被抑制后，表達量顯著下降，從而減低了細胞對DNA損傷的修復能力。這表明，CY190602同時具有攻擊癌細胞DNA和抑制癌細胞DNA修復的能力，從而解釋了這個藥物高效抗癌活性的來源。在一系列的小鼠腫瘤模型實驗中，與多種傳統化療藥物相比，CY190602的療效都有明顯提高，同時，該藥物對正常組織如造血系統等的毒性更小。在BCR-ABL驅動的白血病小鼠模型中，CY190602也取得了與BCR-ABL靶向抑制劑相同的療效，表明這個雙靶點藥物在體內具有高效抗癌能力。

　　該項研究發現了一個新型的DNA/HDAC雙靶點藥物CY190602，相比于傳統的單靶點氮芥類藥物，該藥物額外獲得的對HDAC酶的抑制能力使其能更有效地殺傷癌細胞。該項研究既是一項藥物研發的成果，也同時指明了一條新的藥物研發道路：通過在傳統化療藥物上添加DNA修復酶的抑制基團，可以產生一類全新的高效抗癌藥物，從而獲得對癌癥更加有效的治療效果。在此理論的指導下，一系列新型藥物如DNA/CDK1雙靶點藥物等已被合成，并表現了明顯提高的抗癌能力。這些藥物不僅自身就有很好的治療效果，它們的高效殺傷癌細胞的特性也為未來的抗體交聯藥物、腫瘤靶向輸送藥物的研究提供新的候選方案。

　　該項研究工作是由姜海研究組與美國Crystal LLC公司合作完成，來自第二軍醫大學、麻省理工學院、浙江民生藥業、美國 NIH和新墨西哥大學的研究人員也參與了該項研究。該項研究得到國家自然科學基金、上海市重大科學項目、中科院、長海醫院和上海市科委的經費支持。

相比于傳統DNA損傷藥物，新發現的DNA/HDAC雙靶點藥物能同時攻擊DNA并抑制DNA修復，從而顯著提高對癌細胞的殺傷效果。