孫倍成／林安寧揭示炎癥抑制肝腫瘤發生的潛在機理

　　慢性炎癥在肝細胞癌（HCC）中起著核心作用，但是尚不清楚肝細胞在腫瘤相關炎癥中的作用。2021年5月25日，南京大學孫倍成及林安寧共同通訊在Immunity 在線發表題為”The zinc finger protein Miz1 suppresses liver tumorigenesis by restricting hepatocyte-driven macrophage activation and inflammation“的研究論文，該研究報告鋅指轉錄因子Miz1限制肝細胞驅動的炎癥來抑制HCC，而與其轉錄活性無關。在HCC小鼠模型和相當一部分HCC患者中，Miz1被下調。小鼠中肝細胞特異的Miz1缺失產生了肝細胞的一個獨特亞組，產生促炎細胞因子和趨化因子，使腫瘤浸潤巨噬細胞的極化偏向促炎表型，從而促進HCC。從機制上講，Miz1螯合了MTDH，阻止MTDH促進轉錄因子核因子κB（NF-κB）激活。在一部分HCC患者中也觀察到了促炎性細胞因子產生肝細胞的不同亞組。此外，Miz1表達與HCC患者的疾病復發和不良預后成反比。總之，該研究將Miz1識別為一種腫瘤抑制因子，可阻止肝細胞驅動HCC炎癥。

　　肝細胞癌（HCC）是世界范圍內與癌癥相關的死亡的第三大主要原因，通常由暴露于致癌物，感染肝炎病毒（乙型肝炎病毒[HBV]或丙型肝炎病毒[HCV]），脂肪肝疾病等，然后是引起肝損害的纖維化和肝硬化。慢性炎癥通過促進肝腫瘤的發生和發展與HCC的發展有因果關系。

　　慢性HBV和HCV感染，酒精，致癌物DNA損傷和肥胖等主要危險因素是造成HCC炎性腫瘤微環境（TME）的原因。但是，腫瘤肝細胞對炎癥的貢獻尚不十分清楚。壞死性肝細胞死亡促進炎癥，繼而刺激化學HCC小鼠模型中存活的腫瘤細胞的代償性增生。相比之下，凋亡轉化的肝細胞在炎癥相關的HCC小鼠模型中抑制了炎癥。尚不清楚活的肝細胞是否促成炎癥，如果是，則其機理是什么。

　　轉錄因子核因子κB（NF-κB）通過誘導其靶基因表達而成為細胞存活，炎癥和免疫反應的關鍵調節劑，其靶蛋白參與免疫反應，炎癥，病毒感染，細胞存活和腫瘤發生。NF-κB在被多種細胞外刺激激活后被IκB激酶復合物（IKK）激活。IKK還使NF-κB反式激活亞基RelA磷酸化，以增強NF-κB的轉錄活性。巨噬細胞NF-κB在肝腫瘤發生中具有促進腫瘤的功能。矛盾的是，肝細胞中的NF-κB通常在HCC動物模型和大部分HCC患者中被激活，但在某些情況下，NF-κB被感染的病毒滅活。肝細胞NF-κB在HCC進程中的非細胞死亡作用尚不清楚。

　　癌蛋白Metadherin（MTDH）參與了多種腫瘤發生，例如HCC。MTDH和RelA之間的相互作用促進了由腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的NF-κB核易位。MTDH可以被IKK在Ser297（鼠）或Ser298（人類）上磷酸化，只有磷酸化的MTDH在其某些靶基因啟動子上充當NF-κB的共激活因子。缺乏Mtdh的小鼠對二乙基亞硝胺（DEN）誘導的HCC的敏感性降低，并且肝細胞和巨噬細胞的NF-κB活化降低，MTDH的表達與不良的HCC預后相關。尚不知道在肝癌和其他疾病中如何調節MTDH促進NF-κB的活化。

　　鋅指轉錄因子Miz1具有一個N末端痘病毒和鋅指（POZ）結構域，這對它的轉錄活性至關重要，在C末端有13個鋅指。Miz1或其POZ結構域的喪失導致小鼠胚胎致死性與大量細胞凋亡相關，尚無已知機制。Miz1可以激活許多與細胞周期阻滯，自噬和膜運輸有關的基因并抑制許多促炎性細胞因子的表達。Miz1與MYC，Bcl-6或Gif-1的復合物可抑制許多參與細胞周期阻滯的基因的表達，從而促進某些類型的腫瘤發生。Miz1也位于細胞質中，可以抑制TNF-α誘導的JNK1活化，炎癥和細胞死亡。然而，關于Miz1是否以轉錄非依賴性方式調控腫瘤發生的了解甚少。在這里，該研究報道細胞質Miz1通過阻止MTDH促進肝細胞NF-κB活性來抑制肝臟腫瘤發生，從而限制了肝細胞驅動的巨噬細胞的活化和炎癥。

　　該工作由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京大學現代生物研究院，美國芝加哥大學和中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員共同完成。工作得到了科技部、國家自然科學基金委的經費支持。