安進PCSK9抑制劑Repatha兒科3b期研究達主要終點

　　2020年8月27-29日，歐洲肝病學會（EASL）年會暨數字化國際肝臟大會（DILC）以線上會議形式隆重召開，這是EASL首次以“數字化會議”模式召開的年度盛會，吸引來自世界各地的科學和醫學專家了解肝臟研究的最新進展，并交流臨床經驗。

　　8月29日，安進公布降膽固醇藥物Repatha（中文商品名：瑞百安，通用名：evolocumab，依洛尤單抗）治療10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）兒科患者IIIb期HAUSER-RCT研究的陽性數據。研究表明，當聯合他汀類藥物和其他降脂療法時，與安慰劑相比，Repatha顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。這些數據在8月29日至9月1日召開的2020年歐洲心臟病學會（ESC）在線年會上公布，并同步發表于《新英格蘭醫學雜志》。

　　HeFH是一種遺傳性疾病，患兒出生時表現為高水平的LDL-C，這會加速ASCVD的發展，導致心血管事件的總體風險增加。家族性高膽固醇血癥（FH）患者患心臟病的風險是普通人群的20倍左右。FH患兒在體重正常、飲食良好、運動量充足的情況下，LDL-C水平仍然很高，從很小的時候就面臨心血管事件風險。

　　HAUSER-RCT是一項3b期、多中心、隨機（2：1）、雙盲、安慰劑對照研究，在10-17歲HeFH患者中開展，評估每月一次皮下注射Repatha 420mg（n=104）與安慰劑（n=53）治療24周的療效、安全性和耐受性。研究中患者隨機分組按LDL-C（＜4.1 vs ≥4.1mmol/L）和年齡（＜14歲 vs ≥14歲）進行分層。關鍵資格標準包括在篩查前接受低脂飲食和最大耐受劑量降脂療法（LLT）≥4周但空腹LDL-C水平≥3.4 mmol/L。主要終點是從基線至治療第24周LDL-C水平的百分比變化；次要終點包括：從基線至第22周和第24周LDL-C的平均百分比變化、從基線至第24周LDL-C的變化，從基線至第24周非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）的百分比變化、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比值、ApoB/載脂蛋白A1（ApoA1）比值。進一步的安全性評估包括Tanner分期、激素水平、頸動脈內膜中層厚度和基于計算機的認知評估。

　　結果顯示，研究達到了主要終點：治療第24周，與安慰劑組相比，Repatha組LDL-C水平相對基線平均降低38.3%、LDL水平絕對降低68.6mg/dL。

　　此外，與安慰劑組相比，Repatha組在次要脂質參數方面相對基線也表現出改善，包括：22-24周平均LDL-C降低42.1%，第24周non-HDL-C水平降低35.0%，第24周ApoB水平降低32.5%，第24周ApoB/ApoA1比值降低36.4%。

　　研究中沒有發現新的安全風險。Repatha組高于安慰劑組（>1%）的最常見治療期間出現的不良事件（TEAE，>2%）包括頭痛、口咽痛、流感、流感型疾病、上呼吸道感染和便秘。

　　有效管理HeFH兒童的LDL-C水平非常重要，這將有助于延緩心血管疾病的發展。來自HAUSER-RCT研究的數據證實：對于已經在接受降脂治療、但需要進一步降低LDL-C的HeFH兒童，Repatha是一種安全有效的治療方案。

　　降膽固醇新藥競爭格局

　　Repatha是一種靶向人前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的人單克隆抗體，該藥與PCSK9結合，抑制循環中的PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）結合，阻止PCSK9介導的LDLR降解，使得LDLR可再循環回到肝細胞表面。通過抑制PCSK9與LDLR的結合，Repatha增加了能夠從血液中清除LDL的LDLR數量，從而降低LDL-C水平。

　　PCSK9抑制是繼他汀類之后降膽固醇領域的一個重大突破。截止目前，已有2款單抗類PCSK9抑制劑獲得批準，另一款是賽諾菲/再生元的Praluent。2款藥物均為生物藥，價格昂貴，因此自上市以來展開了長期的激烈價格戰，以爭奪市場霸主地位。兒科研究的成功，對于安進來說非常重要，這將幫助擴大Repatha的患者池，由成人擴展至青少年。

　　在雙方激烈較量之際，作為后來者的諾華，也希望憑借siRNA療法inclisiran進入PCSK9市場，該療法是97億美元收購TMC的核心資產，一年只需皮下注射2次，在美國和歐盟已進入審查。與此同時，3款藥物也面臨著新的挑戰者，即Esperion公司的首創ACL抑制劑Nexletol（bempedoic acid）及其復方藥Nexlizet（bempedoic acid/依折麥布），2款藥物具有一種全新的降膽固醇機制，已于今年上半年獲得美國和歐盟批準上市，其價格僅為PCSK9單抗的一小部分。可以預見，在降膽固醇藥物市場，接下來的競爭將進一步加劇。