宋質銀／舒力等揭示氧化應激下線粒體自噬新機制

　　EMBO J | 

　　不同生理刺激導致線粒體的損傷類別及程度有很大不同，從而啟動不同的線粒體自噬信號通路，因此鑒定不同生理刺激下線粒體自噬機制一直是線粒體領域研究重點及前沿。氧化應激是機體的主要生理刺激，是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態（傾向于氧化），也是機體細胞損傷重要因素。氧化應激導致細胞內產生高水平的活性氧（ROS），可直接損害線粒體DNA（mtDNA），受損mtDNA累積可導致線粒體受損及功能障礙，進而可誘發相關線粒體疾病。目前，氧化應激下線粒體自噬通路及機制一直不清楚；另外，氧化應激下受損mtDNA如何被選擇性清除也一直未解。

　　近日，武漢大學宋質銀教授團隊在EMBO Journal在線發表了題為“ATAD3B is a mitophagy receptor mediating clearance of oxidative stress-induced damaged mitochondrial DNA”的研究論文，發現ATAD3B是一個新的線粒體自噬受體，可介導氧化應激下線粒體自噬，并通過此途徑清除受損mtDNA。

　　為了闡明氧化應激下線粒體自噬調控機制，研究人員建立了mito-Keima線粒體自噬調控因子篩選平臺，并通過篩選鑒定了一系列線粒體自噬調控因子，其中ATAD3B可強烈調控氧化應激下線粒體自噬水平。進一步研究發現ATAD3B蛋白C端含有LIR（LC3-interacting region）結構域，此LIR直接與LC3相互結合；細胞表達ATAD3B可明顯促進氧化應激下LC3與線粒體共定位，并促進線粒體自噬；而ATAD3B敲除則明顯抑制氧化應激誘導的線粒體自噬。因此，ATAD3B是新的線粒體自噬受體。進一步機制研究發現，正常情況下，ATAD3B 與ATAD3A及mtDNA形成ATAD3B-ATAD3A-mtDNA復合物；在氧化應激下（H2O2和3-NPA等處理），線粒體ROS升高，導致mtDNA受損，ATAD3B-ATAD3A-mtDNA復合物分解，ATAD3B被激活（C端從線粒體內膜轉位于外膜），充當線粒體自噬受體，招募LC3，啟動線粒體自噬，并清除受損mtDNA。更重要的是研究人員發現在線粒體疾病MELAS綜合癥（mtDNA中m.3243A>G突變引起）患者成纖維細胞中ATAD3B表達明顯降低，恢復表達ATAD3B可明顯降低m.3243A>G突變率。

　　綜上所述，該研究鑒定了一個新的線粒體自噬受體ATAD3B及新的線粒體自噬通路（ATAD3B線粒體自噬通路），解析了氧化應激下線粒體自噬新機制，闡明了受損mtDNA的選擇性清除機制，并為mtDNA突變引起的線粒體疾病的治療提供了一個新靶點以及新的研究策略。

　　論文的通訊作者為武漢大學宋質銀教授，武漢大學博士研究生舒力和胡超是論文的共同第一作者。這項工作得到了浙江大學管敏鑫教授，溫州醫科大學呂斌教授和復旦大學沙紅英、林杰教授的大力支持。