Cell：熬夜致死，原因不在大腦。不睡覺死亡是何緣故？

　　在當今社會，熬夜已成為許多年輕人的“新常態”，你是否也會在某夜凌晨，百無聊賴地把玩著手機，懊悔剛才不應該喝奶茶或吃宵夜，并感慨著又是失眠的一天？熬夜失眠的危害也是很大的，很多人雖然知道熬夜不好，但無法改變這個不良的習慣。

　　睡眠對于生存至關重要，這一觀點已經得到了普遍認可，許多動物實驗證實了嚴重睡眠不足是致命的，許多臨床試驗也將睡眠不足與人類嚴重健康聯系起來，此外，我們也經常看到關于熬夜、加班等導致人類猝死的新聞。

　　但為什么睡眠是生存所必須的？為什么熬夜會導致死亡？怎樣避免或挽救睡眠不足帶來的傷害？

　　2020年6月，哈佛大學醫學院的神經科學家 Dragana Rogulja 在國際頂尖學術期刊 Cell 發表了題為：Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut（睡眠不足會通過在腸道中積累活性氧而導致死亡）的研究論文。

　　該研究表明，嚴重睡眠不足導致活性氧（ROS）在腸道中積累，增加氧化應激，進而引起死亡。

　　更重要的是，該研究還發現，通過抗氧化劑抑制或清除腸道中活性氧的積累，即使沒有睡眠，也一樣擁有正常壽命。這些發現有望為避免和挽救人類睡眠不足帶來的傷害提供新的方法。

　　激素所有已知的動物都會睡覺或表現出某種形式的睡眠行為，沒有足夠的睡眠就會產生嚴重后果。睡眠似乎是動物生物的基礎。

　　對于人類而言，長期睡眠不足與心臟病、2型糖尿病、癌癥、肥胖癥、抑郁癥以及許多其他疾病有關。

　　早在1983年，Science 期刊就曾發表過一項研究，指出長期睡眠剝奪會導致大鼠不可避免的死亡。

　　科學家們一直試圖回答一個核心問題：為什動物不睡覺就會死亡？許多研究集中在睡眠起源的大腦上，然而，幾十年過去了，這一核心問題仍然沒有答案。

　　腸道中的活性氧積累

　　研究團隊選擇了與人類共享許多睡眠調節基因的果蠅進行了一系列實驗，以尋找睡眠不足在全身引起的損傷跡象。

　　為了監測睡眠，他們使用紅外光束不斷跟蹤安置在單個試管中的果蠅的運動。他們發現果蠅在身體震動時仍然可以入睡，因此他們轉向了更復雜的方法。

　　他們通過轉基因技術在果蠅特定神經元中表達了一種熱敏蛋白，這些神經元的激活會抑制睡眠，當果蠅被安置在29℃的環境中，熱敏蛋白會誘導這些神經元持保持活躍，從而抑制果蠅睡眠。

　　這些果蠅在睡眠剝奪10天后，死亡率開始飆升，并在第20天左右全部死亡。而正常睡眠的對照組果蠅在相同的環境條件下最多可存活約40天。

　　由于死亡率在第10天左右增加，因此研究團隊開始尋找當天和前幾天細胞損傷標志物。結果包括大腦在內的大多數組織之間并沒有什么差別，只有一個組織明顯例外——腸道。

　　缺乏睡眠的果蠅的腸道內大量積累了活性氧（ROS），是細胞在代謝中產生的活性高的含氧分子，活性氧的大量存在會損傷DNA和細胞內的其他成分，導致細胞死亡。

　　腸道中活性氧的積累在睡眠剝奪的第10天左右達到峰值，當剝奪睡眠停止時，活性氧的水平下降。

　　研究團隊還通過溫和、連續的機械刺激使小鼠保持清醒長達5天時間，發現睡眠不足的小鼠腸道中活性氧（ROS）水平升高。這與在果蠅中觀察到的現象一致。

　　清除活性氧，挽救生命

　　為了確定腸道中的活性氧（ROS）積累是否與睡眠剝奪導致的死亡存在因果關系，研究團隊進一步驗證了清除活性氧積累是否可以延長生存期。

　　研究團隊測試了數十種已知可中和活性氧的抗氧化物，并確定了11種化合物，當它們作為食品補充劑，可使睡眠不足的果蠅擁有正常或接近正常的壽命。這些化合物，如褪黑素、硫辛酸和NAD，在清除腸道中的活性氧方面特別有效。值得注意的是，補充這些抗氧化物并沒有延長非剝奪睡眠果蠅的壽命。

　　研究團隊接下來在果蠅腸道中過表達了抗氧化酶，結果表明腸道中抗氧化酶的過表達清除了活性氧積累，同樣使睡眠剝奪的果蠅具有了正常或接近正常的壽命。而在神經系統中過表達過氧化酶的則沒有效果。這進一步表明了腸道內活性氧的積累在睡眠不足導致過早死亡方面發揮著核心作用。

　　該研究的領導者Dragana Rogulja教授

　　目前，研究團隊正在努力確定導致腸道內活性氧積累和隨后的生理破壞的生物學途徑。據統計，有三分之一以上的成年人每天睡眠時間少于7小時，熬夜更是成為許多年輕人的“新常態”，即使大家知道每天熬夜很糟糕，但卻仍然因為各種原因繼續熬夜。而這項研究開辟了新的研究途徑，并可能有朝一日為抵消熬夜對人類的不利影響提供幫助。

　　參考資料：

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

　　https://science.sciencemag.org/content/221/4606/182

　　https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200604152053.htm