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文 | 劉佳佳 杜珊妮 田瑞穎
培養了好幾代才養出的轉基因小鼠，因感染寄生蟲全軍覆滅。眼前的這一幕，讓干了十多年科研的李慧泉心頭一震。更可怕的，不僅是整個實驗要推倒重來，還有亮起紅燈的科研經費。 盡管遭遇了諸多磨難，4年后，他們還是將這項關于創傷后應激障礙（PTSD）泛化恐懼的研究成果發表在了Science上，成功揭示了大腦在沒有威脅的情況下產生恐懼感的壓力誘發機制。
論文截圖。圖片來源：Science
美國加州大學圣迭戈分校（UCSD）助理項目科學家、美國生物制藥公司Neurocrine Biosciences研究員李慧泉是該研究的第一作者兼通訊作者。她曾經的博士后導師、已年過八旬的美國科學院院士Nicholas C. Spitzer是共同通訊作者。
從抑郁癥到PTSD
雖然這是關于PTSD的研究，但李慧泉向《中國科學報》提到研究源起時，卻從抑郁癥開始說起。 根據世衛組織公布的最新數據顯示，全球患抑郁癥的人數約有3.5億。李慧泉團隊希望自己的研究可以幫助到抑郁癥患者的治療。 就這樣，2017年，李慧泉團隊正式開啟了研究。但一次晚飯的閑聊，卻讓研究拐了一個大彎。
李慧泉。
李慧泉在外出吃飯時遇到了同事，于是自然地聊起了雙方正在做的研究。巧合的是，同事在做的研究竟與自己的研究“撞了車”。
為了不浪費研究資源，李慧泉在團隊討論之后，便將研究目標人群從處于長期輕微壓力的抑郁癥患者，轉向短期遭受過重創的PTSD患者。
李慧泉并不認為轉換方向是件壞事。PTSD與抑郁癥同屬于精神疾病，都是她想要研究的對象。隨著研究的深入，她們也更加發現PTSD的研究價值。
PTSD是受到重大創傷后的人患上的精神疾病。他們不僅會對相似的創傷產生條件反射式的恐懼，還會在其他環境下產生泛化的恐懼。換句話說，就是他們在任何時間、任何地點，都會無條件產生恐懼。
人們平時了解到的PTSD癥狀，都指的是第一種恐懼。但鮮為人知的是，這兩種恐懼會在PTSD患者身上同時出現，而泛化的恐懼，才是該病癥的可怕之處，也是PTSD的核心。
“前一種恐懼，PTSD患者可以自己主動避免刺激源，但是后一種泛化的恐懼，無所遁形。我接觸過他們，感受非常深，如果能找到解決辦法，幫助他們對抗這種極致的恐懼，這會非常有意義。”李慧泉告訴《中國科學報》。
于是，她們對實驗小鼠施加電擊，進而誘導出類似于PTSD的恐懼泛化。在泛化恐懼產生的同時，她們則觀察哪個腦區中的神經遞質發生了變化，而神經遞質的變化過程就是要尋找的PTSD癥狀產生的機制。
實驗過程中，腦干區的背側中縫核引起了李慧泉的注意，它釋放的神經遞質從興奮型的谷氨酸竟轉變為了抑制型的GABA。那么，如果阻止背側中縫核的這些神經元發生神經遞質的轉變，是否可以阻止恐懼泛化？
根據這一設想，她們以腺相關病毒（AAV）為載體，特異性地讓這些神經元中一種生產GABA合成酶的基因失效。在小鼠經歷急性應激之前，她們先將試劑注射到小鼠腦干的背側中縫，抑制GABA合成。
“我們發現，小鼠泛化的恐懼完全被遏制了，到新環境一點都不害怕了。”這讓李慧泉感到驚喜。
在她看來，用腺相關病毒阻止神經遞質的轉變有很多優點。一方面，它在實驗中很常用，便于操作。而且，腺相關病毒造成人類疾病的概率較低，不會重組到人的基因組里面，相對其他病毒載體而言更為安全。
研究過程圖解。
進一步研究，她們又發現當小鼠受到電擊達到泛化的恐懼狀態時，小鼠的皮質酮分泌和糖皮質激素受體被激活，導致了背側中縫核釋放的神經遞質轉變，由此證明了泛化恐懼產生的神經環路的上下游機制。
這對于PTSD的研究來說是一個全新的發現，但李慧泉的研究并沒有就此停止。
“上癮”的研究
為了在人腦中證實這個全新的機制發現，李慧泉又迎來了新的挑戰。 由于用于研究的人腦，尤其是PTSD患者的大腦不易獲得。李慧泉便根據已有的發現撰寫了申請書發送給了美國國立衛生研究院（NIH）評估，并尋求人腦資源的支持。2020年，她們得到了第一批組織——一小塊腦組織。 鼠腦和人腦有很大區別。為此。她們花了半年時間重新優化實驗方法。經過反復實驗和調整，她們最終在人腦上驗證了研究方法的合理性。于是，她們又寫了一篇論文提交給NIH。半年后，6個PTSD患者去世后捐獻的大腦組織和6個對照組人腦，寄到了實驗室。 雖然過了新冠疫情最緊張的時期，她們能返回實驗室開展工作，但每次只能進一個人，這使得實驗時間變得尤其珍貴。 李慧泉至今仍清楚地記得，在諾大的實驗室，空蕩的走廊里，她只身一人，一邊切著人腦組織，一邊祈禱著實驗能夠成功。 不出所望，與沒有PTSD的對照組相比，PTSD患者相應腦區的同類神經元也有類似的神經遞質轉變。 研究清楚PTSD患者患病的機制后，李慧泉又開始琢磨，目前的臨床藥物能否阻止這個神經的轉變，進而阻止泛化恐懼的產生？ 神經系統與其他系統不同，存在一個血腦屏障，它將大腦和血液完全區隔開了，藥物不容易進入，需要很特異的藥物才能對神經系統有效，所以神經科學領域的有效藥物并不多見，發展也很緩慢。 “我們經過研究和嘗試發現，給小鼠吃氟西汀可以阻止神經遞質的變化，防止恐懼泛化的產生。”李慧泉說。 但是該藥物的效果，存在“黃金窗口期”。在老鼠受到電擊之后立刻吃氟西汀，可以阻止恐懼泛化的產生，但是過兩個星期之后再吃就沒有用了。這也就解釋了，為什么臨床使用氟西汀對重癥和長期PTSD患者來說并沒有用。 “這也是我們研究很重要的臨床意義。目前這些治療PTSD的藥物，需要在黃金窗口期使用，越早治療越好。”李慧泉說， 2023年7月，李慧泉將這項做了6年的研究成果投給了Science。10月底，審稿意見返回，她們在進行回復后，論文便進入發表狀態，“Science的編輯團隊對我們的研究非常看好，也希望這些結果快點發表。” 回想起一路的不易，李慧泉卻說做研究，讓自己有一種自己停不下來的“上癮”感。 “每當我看到實驗結果時，大腦會釋放多巴胺，不停地固化這個環路。即使實驗結果與預期不符，但是當我想到解釋原因時，仍感到非常有成就感。” “沒辦法，我對做科研太上癮了，開始了一個課題就停不下來，必須做完為止。”李慧泉說。興趣式科研
“興趣式科研”，持續貫穿了李慧泉的科研生涯。 李慧泉本科就讀于浙江大學生物技術專業。一次陪朋友參觀訪問中國科學院神經科學研究所，讓她燃起了對神經科學的興趣。畢業后，她前往中國科學院院士、中國科學院神經科學研究所研究員段樹民課題組攻讀博士。 在李慧泉眼中，謙虛且客觀的段樹民院士身上，總是對科研有一種松弛感，這種松弛感正是對科研的純粹，“當你對一個東西很感興趣、純粹地喜歡且無功利心，才能產生這種松弛感。能夠做段老師的學生，是我的極大幸運。” 博士階段，李慧泉研究的是小膠質細胞，而她的課題幾乎都來源于科研過程中的意外發現和持續探索。 “段老師很鼓勵這種以意外發現為起點的科研。學生通過發現新的現象并設定假說，然后設計實驗去驗證假說，慢慢地去探索，整個過程非常美妙。”李慧泉說。 2014年，李慧泉前往美國加州大學圣迭戈分校做博士后，繼續神經科學的研究。Nicholas C. Spitzer就是她的博士后導師。 雖然Nicholas已年過80，但是依然保持著對科學研究堅定不移的熱情，而李慧泉始終從這位精力充沛的科學家身上獲得滿滿的動力和支持。 李慧泉至今仍記得，有一次她要為獨立主持的一場會議報告準備申請材料，次日就要交稿，時間緊迫。周六晚上11點，她向Nicholas發了一封郵件，問他如果有空能否幫忙審閱申請材料。僅僅幾分鐘，Nicholas就回復稱馬上看，并在之后很快給出很多有益的建議。 “對于新一代力量的培養就是一種傳承。我的兩位導師都對學生非常支持，很喜歡看到別人成長。我也希望將這種精神傳承下去。”李慧泉說。在這篇論文的共同作者中，就有三位當時曾是李慧泉在加州大學指導的本科生和研究生，如今都已畢業。提起他們的成長和成就，李慧泉非常驕傲。 值得一提的是，這篇論文的作者陳聰是李慧泉的丈夫，也是她“背后的男人”。陳聰是李慧泉本科兼博士同學，目前在美國加州大學圣迭戈分校一個有名的神經科學家Don Cleveland實驗室做漸凍人研究，這篇研究中的AAV載體就得益于陳聰的幫助。 當被問及給年輕科研工作者有什么建議時，李慧泉感慨道：“如果要給當初二十歲的自己提個建議，我會告訴她不要急著去證明你是誰，多去學習，多沉淀，多體驗。” 如今，李慧泉的主職工作雖然是美國生物制藥公司Neurocrine Biosciences的研究員，但是UCSD也為其保留了訪問學者的身份，她依然可以隨時進出實驗室進行科研工作。無論身處何地，她的科研方向和目的始終如一：專注于神經系統的藥物開發和臨床應用的研究。相關論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj5996