局部化療攜手PD1抗體治療，打擊腫瘤火力翻倍

　　隨著科學研究的發展，免疫治療的使用范圍越來越廣，但是有些“頑固分子”的治療響應率還是不盡如人意。化療作為傳統的重量級療法，一直與免疫治療不和，主要原因在于，化療會破壞人體免疫系統，科學家怕化療不但不幫忙，反而添亂。所以免疫治療如何與化療結合一直是個棘手的大問題。

　　膠質母細胞瘤（GBM）就是我們上面說的“頑固分子”之一。它對放療的敏感度不高，對化療的呢，也需要多種藥物、大劑量的沖擊，才能取得較好的效果，但是大劑量的化療藥物所帶來的不良影響想必大家也都猜得到。而免疫療法雖然能將患者的生存率從一年多提高到五年，但是顯然大家還希望有更多的突破，于是就有研究人員盯上了“化療+免疫治療”這個聯合療法。（下方圖片小高能）

　　膠質母細胞瘤患者的腦組織

　　等等，不是說化療會添亂嗎？怎么結合呢？這個問題，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員們是這樣想的，既然全身化療對免疫系統傷害比較大，那局部化療會不會好點兒？于是他們做了一系列的研究，結果證明，這個結合不但沒有讓化療拖后腿，還讓存活率得到了提高呢[1]！

　　《科學 轉化醫學》雜志將他們的研究成果作為封面文章發表了。研究的通訊作者，約翰霍普金斯大學醫學院腦腫瘤免疫治療中心主任，Michael Lim教授認為，雖然他們的成果只在小鼠體內得到了驗證，但是，全身化療會削弱免疫系統是客觀存在的問題，因此患者需要“一個可選擇的替代”。

　　《科學 轉化醫學》封面~科學與藝術的結合~

　　左側打著吊瓶的全身化療，“無差別攻擊”，不但殺滅了腫瘤細胞，也殺死了T細胞

　　上方貼著白色晶片的局部化療，還有右側注射入體內的PD-1抗體（綠色），“加持”T細胞，讓T細胞不受腫瘤微環境的抑制，目的明確地“抓住并撕碎”腫瘤細胞

　　研究人員假設局部化療相比全身化療能夠降低化療引起的免疫抑制，并且增強抗腫瘤免疫反應。為了驗證這個假設，他們在小鼠體內進行了一系列的實驗。

　　首先，研究人員給GBM小鼠使用了200mg/kg劑量的PD-1抗體藥物，然后將它們分成兩組。大約兩周后，再對兩組小鼠分別進行化療。對于全身化療（SC）的小鼠，研究人員使用腹部注射的方式給藥，每周注射三次，而對于局部化療（LC）的小鼠，則是將覆有藥物的晶片放入腦中，讓藥物可以持續釋放一周的時間。兩組小鼠所用的都是臨床上常用的藥物卡莫司汀。

　　白色小圓片就是植入腦中的覆有化療藥物的晶片，位于瘤細胞之上，可以持續釋放藥物，進行局部化療

　　在化療也進行了兩周后，研究人員從小鼠的淋巴腺、腦、骨髓中抽取了血樣，對T細胞的數量進行了統計，這是衡量免疫系統完整性的一個重要指標。結果顯示，SC組小鼠的T細胞數量明顯較低，僅為LC組的1/3！研究人員說，這與臨床上接受全身化療的患者的情況是相符的。接下來，研究人員又比較了不同治療方法下小鼠的存活率。在治療結束后的100天LC組小鼠約有80%存活，而SC組為50%，單獨使用PD-1免疫治療組則只有40%多。

　　對于這些存活下來的“幸運兒”，研究人員們“又放了個大招”——給它們的大腦中植入了更多的腫瘤。讓人感到可惜的是，SC組小鼠沒有搞定“面目熟悉的新入侵者”，幸存者全部陣亡，但LC組小鼠的表現卻讓人感到驚喜，它們的免疫系統“識別出了”腫瘤并進行了“清除”，于是這組小鼠順利地活了下來！這說明，局部化療很好地解決了免疫系統受損的問題，保存了“免疫記憶”。而且，卡莫司汀并不是孤例，研究人員用另一種化療藥物，替莫唑胺也做了同樣的實驗，結果與卡莫司汀是一致的。

　　選用卡莫司汀作為化療藥物的不同治療方案的小鼠存活率對比

　　我們知道，在治病的時候，有些藥物的服用順序可能也會影響治療效果。那么這個聯合療法也需要注意這一點嗎？為了結果更準確，研究人員就將治療順序進行了調換，先進行化療，再進行免疫治療，想看看順序顛倒會不會影響治療結果。答案是不會，接受反向順序治療小鼠的生存時間和存活率與正向順序的相差無幾。研究人員認為，他們的一系列研究證明了，用局部化療代替全身化療能夠優化“化療+免疫治療”這一聯合療法。

　　目前，針對膠質母細胞瘤，有大量的免疫療法研究正在開展。而如果Lim教授的研究成果在臨床患者體內也有同樣結果的話，顯然會對免疫療法的臨床試驗和治療策略產生直接的影響。除了腦瘤以外，是否其他的腫瘤也可以用這種聯合療法進行治療呢？我想Lim教授也一定有過這樣的想法，他將局部化療+免疫治療這一概念申請了ZL[2]，奇點糕也希望早日有臨床癌癥患者受益于這種聯合療法。