山東大學：小膠質細胞外泌體miRNA與抑郁癥的聯系

　　近日，基礎醫學院于書彥教授團隊在Molecular Therapy（中科院JCR期刊一區，五年IF=11.454）上在線發表了題為“Microglia Secrete MiR-146a-5p-Containing Exosomes to Regulate Neurogenesis in Depression”的研究論文。山東大學基礎醫學院博士研究生樊翠琴為第一作者，基礎醫學院生理與病理生理學系于書彥教授為通訊作者，山東大學為第一作者單位和唯一通訊作者單位。

　　抑郁癥是全世界普遍面臨的嚴峻醫學問題和社會問題，其典型癥狀主要包括快感缺失、行為絕望、心境低落和悲觀厭世等，嚴重影響和降低人們的生存質量。抑郁癥的發病機制復雜，且目前臨床抗抑郁治療預后差、新開發藥物在臨床試驗中失敗率高，因此亟需尋找抑郁癥治療的新靶點。多病因機制是抑郁癥發病的顯著特點，近年臨床證據表明，神經炎癥是抑郁癥發病的潛在危險因素，但機制不清。小膠質細胞是中樞神經系統炎癥反應的主要參與者，于書彥教授團隊前期的系列性研究發現抑郁癥相關腦區，如海馬、前額葉皮質等部位小膠質細胞激活，并伴隨海馬齒狀回區（dentate gyrus, DG）新生的神經元減少。成年神經發生被認為是腦穩態維持和疾病發生的重要參與者，主要受遺傳背景、環境應激、生長因子、病理性損傷等因素的調節，但其是否參與抑郁癥的發生發展，特別是小膠質細胞與神經干細胞（或神經元）之間的雙向交互作用是否參與了神經發生的調控過程，目前尚不清楚。研究團隊發現抑郁癥大鼠的腦脊液和血清中含有大量來源于小膠質細胞的外泌體，可顯著影響體外培養的神經干細胞的增殖、分化，并調控成年動物海馬DG區新生神經元的數量及功能。進一步研究證實，小膠質細胞來源的外泌體中攜帶的miR-146a-5p通過靶向核轉錄因子Krüppel-like factor 4（KLF4)）抑制神經干/祖細胞的增殖以及向成熟神經元的分化，導致新生的神經元數目減少，從而影響海馬神經環路的整合及功能放電活動，導致抑郁癥行為的發生。有趣的是，研究亦發現環狀RNA-ANKS1B可能作為miR-146a-5p的海綿，通過海綿吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，參與調節海馬DG區的神經發生。綜上所述，本研究結果表明，激活的小膠質細胞可能通過釋放外泌體，這一新的細胞間通訊方式，調控大鼠海馬的神經發生過程，導致海馬神經元網絡結構異常和功能障礙，最終促進抑郁癥狀的發生。小膠質細胞來源的miR-146a-5p在此過程中發揮了重要的信號轉導介質的作用，這為抑郁癥的治療提供了潛在的靶點和思路。

　　于書彥教授團隊長期致力于抑郁癥、創傷后應激障礙（PTSD）等疾病發病機制的研究及實驗性治療新策略，研究成果發表在Journal of Clinical Investigation、Behavioural Brain Research、International Journal of Neuropsychopharmacology、Journal of neuroinflammation等腦科學領域的國際權威學術期刊。本研究得到國家自然科學基金和山東省自然科學基金重點項目的大力支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.11.006