科學家發現抑郁癥治療新機制，或將顛覆傳統治療手段

抑郁癥是臨床精神病學面臨的重大挑戰。目前，氯胺酮與電休克治療是已知能夠快速產生持久抗抑郁效果的兩種干預手段。然而，氯胺酮可能帶來解離等神經副作用，且具有較強的成癮性；而電休克則可能帶來短期失憶、健忘，甚至認識受損等嚴重副作用。當前，正是由于這兩類治療手段背后共同的神經生物學機制長期不明，極大限制了更安全、更有效療法的開發。

11月6日，北京腦科學與類腦研究所羅敏敏實驗室在Nature期刊發表題為“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”的研究成果。研究發現大腦中一種名為腺苷（Adenosine ）的信號分子，是氯胺酮（Ketamine）與電休克療法（ECT）產生快速抗抑郁作用的核心通路，并基于此提出“間歇性低氧干預方案”（aIH），實現安全、可控地誘發大腦內腺苷釋放，從而達到顯著抗抑郁效果。

研究者首先利用基因編碼的腺苷探針GRABado，通過光纖光度測量技術，在小鼠體內實現了對特定腦區細胞外腺苷濃度的實時動態監測。研究發現，在給予亞麻醉劑量的氯胺酮后，小鼠內側前額葉皮層與海馬體區域出現了快速且持續的腺苷水平升高，而伏隔核區域則未觀察到類似變化。同樣，在實施電休克治療時也觀測到了內側前額葉皮層內類似的腺苷釋放。

氯胺酮（Ketamine）和電休克療法（ECT）誘導內側前額葉皮層腺苷激增

接下來，研究者通過遺傳學與藥理學手段，確證了腺苷信號對于抗抑郁效應的必要性。在腺苷A1受體或A2A受體基因敲除的小鼠中，氯胺酮與電休克治療在強迫游泳實驗和糖水偏好實驗中所表現出的抗抑郁效應完全消失。在野生型小鼠中，系統性給予A1或A2A受體拮抗劑，同樣能夠阻斷氯胺酮的抗抑郁作用。重要的是，受體敲除并不影響氯胺酮誘導的腺苷釋放本身，也不影響其引起的運動亢進效應，表明腺苷信號通路特異性地介導了其治療作用，而非非特異性的行為效應。

遺傳學與藥理學手段證明腺苷信號介導了氯胺酮的快速抗抑郁表型

為進一步確定腺苷信號的作用腦區，研究者進行了環路層面的功能驗證。實驗發現，直接向內側前額葉皮層內注射腺苷，或利用光遺傳學技術特異性激活該區域的星形膠質細胞以誘導內源性腺苷釋放，均足以在抑郁模型小鼠中產生快速的抗抑郁行為效應。相反，利用AAV介導的CRISPR/Cas9技術，特異性在內側前額葉皮層敲低A1或A2A受體，則阻斷了全身給予氯胺酮所產生的治療效果。這些結果共同表明，內側前額葉皮層是腺苷信號介導快速抗抑郁作用的關鍵節點。

內側前額葉皮層腺苷信號與抗抑郁表型之間的充分必要性

在機制上，研究深入探索了氯胺酮提升細胞外腺苷水平的來源。研究發現，氯胺酮并未引起細胞外ATP/ADP水平的升高，且其效應在CD73敲除小鼠中依然存在，排除了細胞外核苷酸水解是其主要來源的可能性。進一步實驗表明，抑制平衡型核苷轉運體ENT1/2可顯著減弱氯胺酮誘導的腺苷釋放，提示其來源為細胞內。利用ATP/ADP比率傳感器PercevalHR，研究者觀察到氯胺酮能夠迅速降低內側前額葉皮層中興奮性神經元、抑制性神經元及星形膠質細胞內的ATP/ADP比率，且這一代謝變化在時間上早于細胞外腺苷的升高。體外線粒體代謝流分析顯示，氯胺酮在治療相關濃度下可直接抑制線粒體三羧酸循環的代謝通量。這些證據共同勾勒出一條新通路：氯胺酮通過直接調節細胞能量代謝，增加細胞內腺苷，進而通過核苷轉運體釋放至細胞外。

氯胺酮誘導大腦腺苷釋放機制

基于對上述機制的深入理解，研究者以“增強腺苷釋放”為表型指標，設計并篩選了一系列氯胺酮衍生物。其中，去氯氯胺酮在低劑量下即能誘發更強、更持久的腺苷信號，并在行為學測試中表現出優于氯胺酮的抗抑郁功效，同時其引發的運動亢進副作用顯著減弱。值得注意的是，化合物的腺苷釋放效能與其對NMDA受體的抑制強度并無顯著相關性，提示其抗抑郁作用存在獨立于NMDAR抑制的新機制。

基于腺苷表型的藥物篩選系統

此外，研究者探索了非藥物手段提升腦內腺苷的治療潛力。研究發現，一種可控的急性間歇性低氧干預方案，能夠安全地誘發內側前額葉皮層內的腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產生依賴于A1和A2A受體的快速抗抑郁效應。

急性間歇性缺氧誘導腺苷釋放并減輕抑郁樣表型

綜上所述，本研究發現并證實了腺苷信號通路是氯胺酮與電休克治療產生快速抗抑郁作用的共同關鍵機制。這一發現不僅深化了我們對快速抗抑郁機制的理解，也為開發新一代基于腺苷信號調控的、副作用更小的抗抑郁策略（包括小分子藥物與非藥物干預）提供了堅實的理論依據和明確的靶點。

論文信息

該研究由北京腦科學與類腦研究所的羅敏敏實驗室牽頭，實驗室博士后樂晨雨、博士生王娜、博士后袁正巍等共同完成，并聯合了中國科學院長春應化所王曉輝團隊（負責新藥合成，共同通訊）、北京大學李毓龍團隊（負責探針工具開發）等多個實驗室協同完成。研究得到了中國醫學科學院創新工程及醫學創新基金、中國腦計劃、國家自然科學基金、以及新基石研究員項目等的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9