山東大學：結直腸癌腫瘤標志物軌跡分析

　　11月18日，公共衛生學院生物統計學系張濤教授團隊在柳葉刀雜志子刊EBioMedicine（IF為8.143）上發表了題為“Trajectories of Perioperative Serum Tumor Markers and Colorectal Cancer Outcomes: A Retrospective, Multicenter Longitudinal Cohort Study”的原創論文，山東大學張濤教授、昆明醫科大學李振輝和游頂云研究員為論文的并列通訊作者，山東大學公共衛生學院生物統計學系碩士研究生李春霞為該論文的第一作者。該論文系統研究了結直腸癌圍手術期CEA、CA125和CA19-9三種腫瘤標志物的縱向軌跡特征，證實聯合軌跡分組對于結直腸癌預后的獨立預測意義。本論文是2021年2月發表在臨床轉化醫學期刊（Clin Transl Med2021,11(2),e293，IF=11.492）的進一步深入研究，強調了結直腸癌術后動態監測多種標志物的重要性，建議在CEA的基礎上也需要動態測量CA19-9和CA125。

　　癌胚抗原(CEA)是結直腸癌(CRC)的重要腫瘤標志物，術前和術后血清CEA均與CRC結局有關。但是大多數研究僅關注術前或有限個術后時間點上的CEA測量，而忽略了術后CEA的動態變化。在Clin Transl Med的論文中，課題組使用潛在類別增長混合模型(LCGMM)識別了結直腸癌(CRC)患者的CEA動態變化軌跡，并發現與平穩軌跡組相比上升軌跡組有更高的死亡及復發風險。

　　目前，CRC指南建議常規監測術前和術后CEA，但是否應該將糖類抗原19-9 (CA19-9)或糖類抗原125 (CA125)納入結直腸癌的預后監測仍然存在爭議。因此，課題組進一步從軌跡的角度探索了聯合CEA、CA19-9及CA125的預后價值。LCGMM發現圍手術期CA19-9以及CA125也存在上升軌跡組和穩定軌跡組。聯合分析三個標志物軌跡發現，與沒有升高標志物的患者相比，有一種或多種標志物升高的患者死亡和復發的風險較高，且變量重要性分析顯示聯合軌跡分組的預后價值超過了病理分期，這強調了動態監測多種標志物的重要性。另外，本研究還發現，術前僅CA19-9水平升高和術后僅CA125軌跡上升的患者有較高的預后風險，這為CEA正常的CRC患者中CA19-9和CA125的預后價值提供了新的見解。本研究顯示動態測量CEA、CA19-9和CA125有助于識別高危CRC患者，建議在CEA的基礎上動態測量CA19-9和CA125以監測CRC患者的預后。

　　軌跡分析是一種縱向數據分析方法，它可以利用不規則的縱向測量數據，將其建模為時間的多項式函數，從而確定標志物在一段時間內的動態變化趨勢。腫瘤標記物的軌跡，綜合反映了該腫瘤的生物學行為以及手術和輔助化療的抗腫瘤效果，具有較高的預后價值。通過更新縱向腫瘤標記物測量，觀察其動態變化趨勢，有助于臨床早期發現高危患者并進行治療，提高癌癥患者的生存率。本研究是張濤教授課題組與昆明醫科大學和廣東省人民醫院合作完成的，此研究成果的發表將進一步推動各方在結直腸癌領域的合作，充分利用縱向腫瘤標記物數據，提高其臨床應用價值，指導臨床實踐。

　　該研究工作得到了國家自然科學基金面上項目、山東大學齊魯青年學者項目的資助，國家健康醫療大數據研究院為本研究工作提供了重要平臺支持。張濤教授團隊長期從事生命歷程縱向隊列分析與應用研究，提出了生命歷程關鍵期模型和因果圖模型的分析方法，沿著生命歷程/疾病進程和“軌跡分析-因果推斷-組學標志物和預測模型”統計分析鏈條，開發了生命歷程縱向數據分析和可視化系統；面向“慢性病全生命周期防控”重大需求，基于心血管病和惡性腫瘤縱向隊列系統研究了危險因素和組學標志物的軌跡特征、因果路徑、組學標志物及其預測模型，揭示了生命歷程早期慢性病防控關鍵期和因果鏈，為慢性病全生命周期動態軌跡監測和精準病因防控提供了縱向隊列證據。近年來在Circulation Research（2篇，IF=17.37）、Hypertension（6篇，IF=10.19）、Clin Transl Med（2篇，IF=11.49）和Diabetologia（IF=10.12）等國際權威期刊發表科研論文30余篇，被引用1500余次。

　　論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396421005004