山東大學Hepatology乙肝新成果

　　來自山東大學、中國科技大學的研究人員提出了通過治療修復HBV誘導的肝細胞免疫缺陷，逆轉全身適應性免疫耐受的慢性乙肝治療新策略。相關研究論文已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)接受并在線發布。

　　來自山東大學的張彩(Cai Zhang)教授和中國科技大學的田志剛( Zhigang Tian)教授是這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究方向為天然免疫識別和天然免疫調節;基于RNA干擾技術的核苷酸類藥物的研究與開發; CD1d抗原遞呈和NKT細胞Th1/Th2類細胞因子分泌的分子機制及新型糖脂類免疫增強劑的開發。后者主要從事天然免疫與重要疾病機理及其相關生物治療技術與產品的應用基礎研究。

　　人類乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范圍的公共衛生問題。由于MHC多態性和易感性格局，以及其他關鍵基因的突變或多態性的存在，中國有約1.2 億個無癥狀攜帶者，在免疫力降低情況下容易轉化為HBV慢性患者。慢性乙肝患者發生的天然免疫和特異性免疫的損傷以及對HBV的免疫耐受，主要發生在肝臟組織中，導致了病毒持續復制和肝臟慢性炎癥。這樣的HBV慢性感染可持續數十年，患者肝組織反復損傷，進行性發展為肝硬化和肝癌。

　　在這篇文章中，研究人員研究了HBV慢性感染對于肝細胞免疫耐受以及全身適應性免疫的影響及相關機制。通過水動力注射一種包含HBV基因組的質粒，研究人員構建了一個HBV持續性小鼠模型。該小鼠模型對于HBV再激發不僅顯示肝細胞免疫耐受，也顯示出全身免疫耐受。HBV持續存在于肝細胞中使得全身 HBV特異性的CD8+ T細胞和抗-HBs抗體生成受損。有趣的是，研究人員發現當給予一種雙功能性載體時，該載體包含一個免疫刺激ssRNA和一個HBx沉默 shRNA，HBV誘導的肝細胞免疫耐受可以被逆轉，CD8+ T細胞和抗HBs Ab反應得到有效恢復。在這一過程中，CD8+ T細胞和分泌的IFN-γ在HBV清除中發揮重要的作用。研究人員證實當阻斷IFN-α/β受體，或是抑制TLR7信號通路時，CD8+ T細胞激活和HBV清除顯著受損。

　　這些結果表明通過雙功能受體恢復HBV損傷的肝細胞天然免疫，可能以一種IFN-α和TLR7依賴性方式克服全身適應性免疫耐受，有效清除HBV。從而為我們提供了一種治療干預慢性持續性病毒感染及相關癌癥的新策略。

　　作者簡介：

　　田志剛

　　中國科技大學生命科學學院教授，博士生導師。中國科學院“百人計劃”獲得者、國家杰出青年科學基金獲得者、國家基金委創新研究群體學術帶頭人。

　　成就及榮譽

　　先后獲省部級科技進步二等獎3項、三等獎8項。近年來共發表論文250余篇，英文刊物發表論文23篇，17篇收入SCI。在國內最先(1989年) 綜合系統地引入腫瘤生物治療學。1989年創建國內第一家腫瘤生物治療研究機構(山東腫瘤生物治療中心)并發起創建"中國免疫學會腫瘤生物治療分會"并任副主任委員。建成國家衛生部批準的首批"細胞治療實驗室"，探索出三套腫瘤生物治療方案并應用于臨床。先后研制四類10余種單抗和 PCR試劑盒。自1990年起開展基因工程藥物研究，先后研制了IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、SCF、 leptin等重組產品，部分轉讓中試工藝。被稱為“中國免疫第一人”。

　　張 彩

　　1987.7至2008年3月在山東省醫學科學院基礎醫學研究所山東省腫瘤免疫與醫學基因工程重點實驗室從事免疫學工作。2008年3月至今，山東大學藥學院教授。主要研究方向：天然免疫識別和天然免疫調節;基于RNA干擾技術的核苷酸類藥物的研究與開發; CD1d抗原遞呈和NKT細胞Th1/Th2類細胞因子分泌的分子機制及新型糖脂類免疫增強劑的開發。目前為首承擔國家自然科學基金重大研究計劃面上項目一項，國家重點基礎研究計劃項目子課題一項。為首或作為通訊作者發表SCI收錄論文10篇。