“嵌膜”催化劑能在細胞上自主“找對象”

　　可在細胞內工作的金屬催化劑有著巨大的應用潛力，而高分子仿酶催化劑是其中一種。這種人工合成的金屬催化體系能擴大生物正交化學的適用范圍，在細胞內完成一些天然生化過程中不存在的化學反應。

　　湖南大學化學化工學院教授白玉罡課題組報道了一種嵌膜大分子仿酶催化劑（Membrane-embedded catalyst, MEC），它不但可以穩定“嵌入”到細胞膜上實現催化轉化，而且在活細胞體系中工作時仍可以顯示出底物選擇性，自主、精準選擇其催化對象。

　　近日，上述成果發表在《美國化學會志》（JACS）上，并被選為封面文章。白玉罡為論文主通訊作者，湖南大學為通訊單位。

　　催化選擇性延伸至活體系統

　　何為底物選擇性？酶是一類極為重要的生物催化劑。白玉罡舉例說，一般的催化劑是催化一大類的反應，但大部分天然酶在催化時都具有不同程度的專一性，只會選擇性催化具有某些特征的目標，這是酶的一大特征即“底物選擇性”。由此，酶可以富集要催化的目標從而提升催化效果，也可以精確控制許多生化反應進程。

　　底物的選擇性結合是天然酶“結合—催化”工作流程中最吸引人的特征之一，因此是開發介導非天然轉化的酶模擬物的目標。

　　“我們發現，MEC這種‘嵌膜’催化系統所具有一定的優勢。”白玉罡表示，團隊首先證明了這一體系可穩定地“嵌入”到細胞膜上，在細胞膜上實現催化轉化。并且，該高分子仿酶催化體系具有對反應原料（即“底物”）的選擇性。

　　“當該催化體系在活細胞細胞膜上工作時，其底物選擇性仍可保留，這是仿酶催化劑領域的一大突破。”白玉罡說。

　　除了證實MEC既能“嵌膜”又有底物選擇性之外，該團隊還證明了細胞外的底物分子可以直接在細胞膜上被“嵌膜”催化劑轉化為產物分子，并被遞送到細胞內，這樣就實現了細胞內外物質的高效交換。

　　白玉罡表示，盡管科學界近期在基于單鏈納米顆粒的底物選擇性酶模擬物的制備方面取得了成功，但將這種選擇性延伸到活體系統中的例子還沒有。“我們首次證實高分子仿酶催化劑可將催化選擇性延伸至活體系統。”

　　精確“制導”藥物

　　MEC有何應用前景？為回答這一問題，白玉罡教授課題組展示了利用這種催化劑實現功能分子按需合成與跨膜遞送的例子。

　　一個例子中，“嵌膜”催化劑在膜上將陰離子修飾的前藥分子轉化為了活性藥物分子。因此，只要將催化劑“嵌入”到目標細胞之上，本來沒有進入細胞的能力的藥物就只會在目標細胞中生成，起到精確“制導”藥物的目的。

　　另一個例子中，研究者展示了一組藥效低、難進入細胞的生物活性分子。因有MEC，這兩種分子直接在細胞膜上的催化劑內部被轉化為效果更好的功能嵌合產物，該產物經由嵌在膜上的催化劑內部直接進入細胞內，產生更好的效果。

　　2022年10月，2022年諾貝爾化學獎授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西等3人，以表彰他們在點擊化學和生物正交化學研究方面的貢獻。

　　生物正交反應指的是那些能夠在活體細胞或組織中在不干擾生物自身生化反應條件下可以進行的化學反應。通俗地說，正交反應能在生物體內做一些非天然的反應，將生物體內沒有的催化中心、反應基團等放到生物體內去做化學轉化。

　　“現有的生物正交反應較少，因此在使用上可能受到多方面的限制。MEC是個化學反應工具，運用它可將更多的生物正交反應在生物體內進行，還可以實現額外的功能。”白玉罡舉例說，藥物往往需被“靶向”至相應位置方可發揮最大效果。MEC具備底物選擇性，把它放在活體內的適當位置抓取合適的底物來生成藥物，那么藥物生成后就等于被直接靶向到了相應位置。

　　“我們也可讓某個信號分子產生在相應的位置。”白玉罡表示，MEC這個工具有望在催化劑設計、藥物遞送、胞內遞送、疾病診療方面發揮重要作用。課題組也在進一步拓展胞內催化的“工具箱”，有望用這些工具在一些常用的細胞中，比如大腸桿菌、酵母菌等的體內創造一些新的非天然催化體系，借助微生物和細胞實現更多有意義的生物合成過程。

　　論文審稿人表示，該成果的優勢在于它包含了非常多的有趣數據，這些數據對那些對細胞表面工程方法和分子跨膜遞送方法感興趣的人會有很大的吸引力，后者包括藥物化學家。“總的來說，這種催化系統確實是一種在復雜介質中激活生物活性化合物的有趣方法，并且可以作為一種有效的藥物遞送策略。”

　　湖南大學化學化工學院碩士研究生鄧穎姣為論文第一作者；博士生吳彤在工作中也做出了重要貢獻，為論文的共同通訊作者和共同第一作者。該工作得到了國家自然科學基金項目的支持。

　　白玉罡教授課題組近年來還發展了基于人工金屬酶和球形核酸的胞內催化系統，在抗菌高分子、抗病毒高分子的研發上也有重要突破，相關研究成果曾刊登在中國化學會旗艦刊物CCS Chemistry封面、英國皇家化學會旗艦刊物Chemical Science封底。