帕金森擴散難題終于有解了

帕金森病是一種漸進性神經退行疾病，患者腦中細胞逐漸受損、死亡。其核心病理標志，是一種名為α-突觸核蛋白的錯誤折疊蛋白在腦內不斷積聚。隨著這種毒性蛋白從受損神經元擴散到健康神經元，患者的癥狀也一步步加重。

在全球范圍內，此類神經退行疾病正成為日益嚴峻的公共衛生挑戰。據帕金森基金會統計，美國約有110萬人罹患帕金森病，每年新增近9萬例。疾病常引發震顫、平衡障礙與動作遲緩等運動癥狀，嚴重侵蝕患者生活質量。

帕金森病目前仍無法治愈。現有的左旋多巴等藥物雖能短期內改善運動癥狀，卻無法阻止底層神經元的持續死亡，患者往往在數年后再次陷入困境。正因如此，找到疾病擴散的“開關”，比單純緩解癥狀更為關鍵。

長久以來，科學家并不真正清楚α-突觸核蛋白在逸出瀕死神經元后，究竟如何侵入健康神經元。這個“擴散機制”的空白，使得既有的療法只能緩解癥狀，卻無法觸及疾病惡化的根源。

耶魯醫學院的新研究為此帶來了突破。發表在《自然·通訊》上的工作指出，運動神經元表面的兩種膜蛋白——mGluR4與NPDC1，扮演了關鍵的“轉運體”角色，幫助把錯誤折疊的α-突觸核蛋白帶入健康腦細胞。

資深作者、耶魯神經科學系主任斯蒂芬·斯特里特馬特教授表示，錯誤折疊的α-突觸核蛋白正是“帕金森病的病理學標志”。他強調：“如果我們理解了它如何進入神經元，或許就能阻斷或減緩疾病的進展。”而要做到這一點，“我們必須弄清它擴散的分子機制”。

為驗證α-突觸核蛋白是否借助細胞表面蛋白進入健康細胞，研究團隊構建了4400組細胞，每組專門表達一種不同的表面蛋白，隨后測試毒性蛋白是否會與其中任何一種結合。

結果顯示，絕大多數表面蛋白與毒性蛋白毫無相互作用；然而有16種表面蛋白能夠結合α-突觸核蛋白，其中包括mGluR4和NPDC1。這兩種蛋白恰好分布在黑質的多巴胺能神經元上——黑質正是帕金森病中受損最重的腦區。團隊進而證實，它們確實把錯誤折疊的蛋白轉運進了細胞。

研究人員進一步追問：這兩種蛋白是否真的推動了α-突觸核蛋白在神經元之間的傳播？他們用基因工程手段讓小鼠的mGluR4或NPDC1失去功能，再將其暴露于錯誤折疊的α-突觸核蛋白之下。

結果對比鮮明：正常小鼠腦中出現了毒性蛋白的積聚，并發展出類似帕金森病的癥狀；而缺失功能性mGluR4或NPDC1的小鼠則沒有出現這些現象。在另一種帕金森病小鼠模型中，敲除這兩種蛋白的任一基因，同樣減輕了癥狀進展，并降低了死亡風險。

綜合來看，這些發現表明mGluR4與NPDC1像“搭檔”一樣，把錯誤折疊的α-突觸核蛋白轉運進神經元——至少在小鼠模型中如此。這為理解疾病擴散提供了清晰的分子圖景。

斯特里特馬特認為，這一機制是未來療法極有希望的靶點。現有治療主要改善癥狀，卻無法顯著減緩根本的疾病進程；而阻斷α-突觸核蛋白在神經元間的擴散，則有望從根本上減慢甚至中止帕金森病的惡化。

隨著人口老齡化，對能夠延緩疾病的療法的需求只會與日俱增。65歲以上的美國人口預計將在未來數十年大幅上升，擴大處于風險中的人群。斯特里特馬特感慨：“我們有一個正在老齡化的社會，如何阻止或減緩神經元死亡是個巨大的難題。”

他補充道：“現在正是我們取得突破、弄清楚如何減緩疾病進程的時刻。”這項發現或許將把帕金森病的治療，從“管理癥狀”推向“阻斷傳播”的全新階段。

原文來源：ScienceDaily | 原始鏈接