干貨滿滿！羅氏公布最新研發布局

　　今日，羅氏（Roche）公司舉行了的“羅氏醫藥日”（Roche Pharma Day）活動。這是羅氏公司每年一度向投資者闡明公司未來研發重點，更新研發管線后期項目最新進展，以及介紹該公司熱點項目的重要投資者活動。在本年度的“羅氏醫藥日”上，羅氏的高管們不但介紹了研發管線的最新進展，而且分享了對醫藥領域大環境變化的理解和該公司的對策，更重點強調了數字化技術在神經科學方面的應用。今天藥明康德內容團隊將與讀者分享羅氏醫藥日的精彩內容。

　　醫藥行業大環境的變化和羅氏的開發策略

　　羅氏首席執行官Bill Anderson先生表示，現今的世界人口老齡化日益顯著，雖然醫藥領域的進步迅速，仍然有很多未竟醫療需求。然而，醫藥的可及性問題不論是在發達國家還是發展中國家都變得更為尖銳。所以世界對醫藥行業的需求是：開發更多和更好的創新療法，但是它們的成本需要受到控制。這也是羅氏藥物開發的目標：如何在控制成本的同時，為社會提供更多更好的創新療法。此外，亞洲將在醫藥行業的發展中起到舉足輕重的作用，而數字健康將成為驅動創新的重要因素。

　　Anderson先生同時表示，數字化科技和大數據將對羅氏的整個醫藥價值鏈產生重大影響。在這方面，羅氏已經通過收購Foundation Medicine和Flatiron等公司在基因組學、真實世界數據（RWD），和數字生物標志物（digital biomarkers）等領域布局。該公司有信心通過對數字化科技和大數據的學習，迎接這一新趨勢給醫藥行業帶來的挑戰。

　　羅氏后期臨床研發項目進展

　　羅氏首席醫學官Sandra Horning博士介紹了羅氏處于后期臨床開發階段的項目進展。她提到羅氏秉承創新理念，從2013年至今，總計獲得26項突破性療法認定，而從2013年到2017年，獲得突破性療法認定的研發項目中95%獲得了FDA的批準。

　　同時羅氏致力于縮短研發時間，Horning博士介紹了該公司縮短研發過程的幾個策略：

　　利用從1b/2期臨床試驗中獲得的革命性數據（transformational data），獲得加速批準或條件性批準（例如Venclexta與azacitidine聯用一線治療急性髓系白血病）。

　　創新臨床試驗設計：直接從1期臨床試驗躍至3期臨床試驗。

　　加快申請遞交步驟。

　　血液學藥物研發管線

　　羅氏在血液學方面具有獨特的優勢，該公司有7款獲批或處于后期臨床研發階段的創新藥物，它們具有5種不同的作用機制和4種不同的平臺技術。這些藥物為羅氏開發創新組合療法提供很多選擇。

　　例如，Venclexta（Bcl2抑制劑）和Gazyva（抗CD20抗體）組合在一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者時在無進展生存期（PFS）和微小殘留病（MRD）上獲得了出色的結果。這款非化療組合療法將患者疾病進展和死亡風險降低67% （HR=0.33），在遞交監管申請后10周就通過FDA的實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目獲得了批準。

　　Horning博士還介紹了羅氏的CD20/CD3雙特異性抗體的研發進展。該公司的CD20/CD3雙體異性抗體包括兩種結構的候選藥物，其中mosunetuzumab的抗CD20片段與抗CD3片段的比例為傳統的1：1。而另一款雙特異性抗體的抗CD20片段與抗CD3片段的比例為2：1。Horning博士表示，這種設計可以讓雙特異性抗體具有更高的效力、親和力，在細胞表面抗原表達量更少的情況下也可以起作用。

　　目前這兩款雙特異性療法在多項臨床試驗中，作為單藥或者與其它療法聯用，治療不同類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在1期臨床試驗中，mosunetuzumab能夠給復發/難治性（R/R）侵襲性NHL和濾泡性淋巴瘤（FL）患者帶來長久的完全緩解。這些患者中有的已經接受過CAR-T療法并且疾病繼續進展。

　　而抗CD20/抗CD3比例為2：1的雙特異性抗體在治療R/R侵襲性NHL患者時也表現出良好的療效和安全性，總緩解率（ORR）達到58%，完全緩解率（CR）達到39%。

　　Horning博士介紹的另一款在研療法是MDM2拮抗劑idasanutlin。這款小分子藥物通過與MDM2蛋白結合，防止MDM2介導的抑癌蛋白p53的降解，從而恢復p53的轉錄活性，增強p53介導的腫瘤細胞凋亡。這款具有創新作用機制的藥物在1期臨床試驗中已經表現出良好的活性。羅氏正在進行3期臨床試驗，檢驗這一候選藥物與cytarabine聯用，治療R/R急性髓系白血病（AML）患者的療效。同時，羅氏也在探索這一候選藥物與其它藥物聯用，治療不同AML患者的療效。這也再度體現了擁有多種具有不同作用機制創新療法為開發組合療法帶來的優勢。

　　乳腺癌研發管線

　　在乳腺癌領域，羅氏的PD-L1抑制劑Tecentriq與化療聯用，正在成為一線治療三陰性乳腺癌（TNBC）患者的標準療法（SOC）。它能夠提高PD-L1陽性TNBC患者的PFS和總生存期。目前，Tecentriq在多項臨床試驗接受檢驗，在不同環境下治療TNBC患者，包括作為新輔助療法。

　　另一款治療TNBC患者的在研療法是AKT激活亞型的高度特異性口服抑制劑ipatasertib。它可以通路阻斷PI3K/AKT信號通路來防止癌細胞生長和生存。羅氏在使用Foundation Medicine的分子診斷技術，發現在PI3K/AKT信號通路中出現突變的癌癥患者（包括PI3KCA，AKT1， PTEN基因變異）進行治療。在名為LOTUS的2期臨床試驗中，這一療法在治療通過分子診斷篩選的TNBC患者時，將疾病進展和死亡風險降低56%（HR=0.44）。

　　這款在研療法同時作為一線療法，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的臨床試驗中表現出積極療效。而且，PTEN基因缺失（導致PI3K/AKT信號通路激活）患者對它的反應更為明顯。

　　在靶向療法方面，羅氏的RG6114是一款潛在“best-in-class”PI3K抑制劑。它對PI3Kα具有更高的特異性，因此具有更好的安全性特征。而且，它可以導致PI3Kα突變體被降解，從而提供強力持久的抑制效果。這款新藥在1期臨床試驗中的表現非常積極，羅氏將直接跳過2期臨床試驗，在今年晚些時候開展3期臨床試驗，檢驗它在治療攜帶PI3KCA基因突變的HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者中的療效。

　　另一款針對HR陽性乳腺癌患者的在研療法是特異性雌激素受體降解劑RG6171。這是羅氏開發的第三代分子，不但降解雌激素受體（ER）效力強勁，而且具有非常好的藥代動力學特征。在動物模型中，它可以通過降解ER，抑制腫瘤生長，提高CDK4/6抑制劑的療效。RG6171也已經取得了積極的1/1b期臨床結果，羅氏準備直接啟動3期臨床試驗，檢驗它與其它藥物聯用，治療HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者時的療效。

　　肺癌研發管線

　　羅氏日前宣布，Tecentriq作為一線療法，在單藥治療PD-L1陽性非小細胞肺癌的3期臨床試驗中達到了試驗的主要終點。這一試驗的詳細數據將在月底開幕的ESMO大會上宣布。

　　羅氏的藥物管線中擁有多款可以治療NSCLC患者的靶向療法和免疫療法。然而，大約有30%的患者沒有足夠的肺組織來進行基于組織活檢的分子診斷，他們無法從多種靶向藥物中獲益。因此羅氏設計的B-FAST 3期臨床試驗將使用Foundation公司的液體活檢技術來對患者的分子生物標記物進行檢測，并且依據液體活檢的結果對患者進行分類，給予他們個體化的治療。同時這一臨床試驗將納入一個基于真實世界數據（RWD）的患者隊列。Horning博士表示，這是第一項基于液體活檢注冊患者的前瞻性臨床試驗，其結果將在ESMO年會上公布。

　　在ESMO年會上，羅氏也將公布Rozlytrek的最新臨床試驗結果。這款NTRK，ROS1抑制劑已經獲批治療ROS1陽性的轉移性NSCLC患者。它同時獲得批注作為“不限癌種”療法，治療攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者。

　　羅氏腫瘤學研發的一個主要方向是作為輔助/新輔助療法（adjuvent/neoadjuvant），治療更早期的癌癥患者。該公司在多個癌癥種類中開展了臨床試驗，預計在2020年將獲得初步結果。

　　Horning博士在總結羅氏腫瘤學研發管線進展時，提到該公司具有多種技術平臺，能夠從不同角度對癌癥發起“進攻”。她也回顧了羅氏癌癥免疫療法在過去幾年里的迅速發展，從第一波的單藥癌癥免疫療法，擴展到第二波的免疫療法與現有療法的組合。如今這一領域的第三波發展帶來了具有創新結構和創新靶點的免疫療法和組合療法。她認為，未來我們將向真正的個體化療法進軍，依據患者的特定免疫特征（包括使用RNAseq等手段發現他們攜帶的新抗原），選擇最適合他們的治療模式。

　　神經科學藥物開發和數字生物標志物的影響

　　神經科學和罕見病研發管線

　　羅氏神經科學和罕見病臨床開發全球負責人Paulo Fontoura博士介紹了羅氏的神經科學和罕見病研發管線。他表示，羅氏擁有一個非常差異化的研發管線，其中，治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）和risdiplam和治療視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）的satralizumab將在今年遞交上市申請。

　　Risdiplam是一款口服SMN2基因剪接調節劑，它通過調節SMN2基因的剪接過程，提高SMN蛋白在中樞神經系統（CNS）和外周的表達。對于一些嚴重SMA患者來說，他們可能因為身體原因，無法接受其它SMA的治療方法，因此一款口服療法能夠為他們的治療帶來便利。目前，這款在研新藥在3期臨床試驗中治療多種疾病嚴重程度不一的SMA患者。已有臨床試驗結果表明，它在治療1型SMA嬰兒患者時表現出優異的療效，90.5%的患者在接受治療后仍然存活并且無需永久呼吸輔助。在接受高劑量risdiplam治療的患者中，41%的患者能夠自己坐起來，59%的患者運動能力評分顯著提高。

　　而且，在治療年齡更大的2型和3型SMA患者的臨床試驗中，risdiplam同樣可以顯著提高患者的運動能力評分。

　　Satralizumab是一款抗IL-6單克隆抗體。它不但能夠最大限度地抑制IL-6信號通路，而且可以影響B細胞生成抗AQP4蛋白的自身抗體。抗AQP4蛋白的自身抗體是NMOSD的致病重要因素。

　　在臨床試驗中，satralizumab作為單藥療法或與其它療法聯用，都表現出良好的療效。作為標準療法之外的附加療法，satralizumab在AQP4陽性患者中能夠將疾病復發風險降低79%。高達91.5%的AQP4陽性患者在接受治療后的48-96周之間沒有出現復發。羅氏認為，這款療法可能成為治療NMOSD的一線標準療法。

　　羅氏還與Ionis Pharmaecuticals公司合作，開發一款治療亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）的反義寡核苷酸（ASO）療法。這款ASO療法通過與表達亨廷頓蛋白的HTT基因的mRNA相結合，抑制亨廷頓蛋白的表達。患者只需要每兩個月接受一次治療，就可以將攜帶突變的亨廷頓蛋白控制在產生療效的水平。目前，檢驗這一療法的3期臨床試驗正在進行中，第一名患者已經入組。

　　該公司還開發了一款靶向突觸核蛋白（synuclein）聚合體的單克隆抗體prasinezumab。它可能抑制具有毒性的突觸核蛋白在神經元之間的傳播，從而起到保護神經的作用。Prasinezumab已經完成1期臨床試驗，2期臨床試驗的結果預計在2020年獲得。這項臨床試驗的獨特之處在于使用數字臨床終點來檢測患者的癥狀變化。

　　數字生物標志物對神經科學藥物開發的影響

　　Fontoura博士尤其強調了數字生物標志物在治療神經疾病的藥物開發方面的重要性。他認為，困擾神經疾病藥物開發的一個難點是對臨床終點的檢測非常困難。通常檢測結果噪聲很大，主觀性很高，因此，要判斷一款新藥是否起作用，可能需要耗時很長，患者數量非常大的臨床試驗。如果能改變這一現狀，不但對患者診斷和治療，也對新藥開發將產生顯著影響。

　　羅氏的策略是通過利用高科技產品，尤其是可佩戴設備，以更高的頻率從患者那里獲得更高質量的數據，通過分析這些數據來提供臨床洞見。

　　為了說明數字生物標志物的優越性，他舉了一個淺顯的例子。他說，假設一個患者一年365天中通常只接受兩次隨訪，然而他的癥狀每天都在變化，而患者通常只能記住一周內自己癥狀的變化，那么每年兩次的隨訪對患者疾病變化的了解非常有限，并且可能不具有代表性。這對于藥物開發人員來說是一場災難。而解決這個問題的方法，他說，是在每個患者的口袋里“放一個神經內科學家”。

　　羅氏的Floodlight智能手機軟件能夠對患者的多個指標進行被動和主動測試，從而構建新的臨床終點，改善對患者的治療模式和藥物開發模式。目前，Floodlight構建的臨床終點的有效性正在治療多發性硬化癥患者和帕金森患者的臨床試驗中接受檢驗。

　　在治療帕金森患者的臨床試驗中，數據顯示患者使用手機軟件的依附性很高，檢測的可重復性很高，更重要的是手機軟件產生的臨床終點與傳統臨床終點也具有一致性。羅氏將在所有神經疾病的藥物研發過程中采用數字生物標志物。Fontoura博士表示，數字生物標志物的廣泛使用將有可能為神經疾病的藥物研發帶來革命性的變化。

　　最后，羅氏的高管表示，羅氏將基于“跟隨科學的指引，以患者為中心”的理念，加快創新療法的開發，為更多患者造福。