康定鼠尾草中發現新穎的松香烷類T型鈣通道激動劑

　　從特色藥用植物類群中發掘結構新穎、活性顯著的化合物是創新藥物研發的重要源頭。鼠尾草屬（Salvia）植物是全世界應用最為廣泛的藥用植物類群之一，其屬名Salvia一詞最早源于拉丁文salvare，寓意治愈；而該屬植物也多具有活血化瘀、活絡通痹、解毒涼血、消腫止痛、抗菌、安定神經、緩解頭痛等多種功效。中國科學院昆明植物研究所重要類群植物化學及功能研究團隊許剛研究組長期從事鼠尾草屬植物中二萜類化學成分及其生物活性的研究，先后對12種鼠尾草屬植物開展了深入研究，并取得了一系列原創性成果，先后在Org. Lett, Chem. Commun.和Org. Chem. Front. 等期刊發表研究論文20多篇，獲授權ZL多項。

　　康定鼠尾草（S. prattii）在藏藥中可作為丹參（S. miltiorrhiza）替代品使用，然而其化學成分及功能卻鮮有報道。該次研究從康定鼠尾草中發現了一對源自常規松香烷二萜B、C環裂環重排而得到的新穎松香烷型順-反互變異構體，Salpratlactones A和B。與典型松香烷型二萜的6/6/6骨架不同，這兩個化合物具有獨特的6元駢5元環，并通過碳碳雙鍵連接一個γ-內酯環。一般來說，自然界中的順-反異構體基本保持相對穩定的構型，只有在加熱等條件下才會發生相互轉變。有趣的是Salpratlactone A和B在質子性溶劑中（如甲醇）可以發生順-反相互轉變，而在惰性溶劑（如氯仿）中則保持穩定。這很可能是C-8/9/7的α,β不飽和酮結構片段與質子溶劑發生Michael加成，隨之C-8和C-9位形成可自由旋轉的單鍵中間體，從而發生互變。

　　與中科院昆明動物研究所副研究員年寅合作發現，Salpratlactones A和B及其混合物能同等程度增強Cav3.1 T-型鈣通道（TTCC）峰值電流，且Salpratlactones A對Cav3.1TTCC電流的增強作用在1-100 μM濃度范圍內成劑量效應關系，EC50為12.48 μM。TTCC（Cav3.1-3.3）屬于低電壓門控鈣離子通道（Low-Voltage Gated Calcium Channel），是目前疼痛、失神癲癇及帕金森氏病藥物研發的重要靶點。近期研究表明TTCC激活劑（SAK03和ST101）可以改善艾爾斯海默癥（AD）模型動物受損的認識功能。與乙酰膽堿酯酶和NMDA受體抑制劑類藥物作用機制不同，激活膽堿能神經元突觸前T-型鈣通道（Cav3.1和3.3）可以促進乙酰膽堿釋放，活化突觸后鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）并進一步誘發Rpt6磷酸化，加速淀粉樣蛋白-β等錯誤折疊蛋白的降解，從而達到治療AD的效果。此外，TTCC激活劑ST101在與多奈哌齊聯合使用治療AD的美國Ⅱ臨床研究中表現出了較好安全性及有效性。因此，激活T-型鈣通道已經成為一種治療AD的新策略。值得指出的是，合成激活劑SAK3（比ST101的活性更強）在飽和濃度是僅僅增強20％左右的Cav3.1TTCC峰值電流，且不成量效關系。而Salpratlactone A在10 μM時可以使Cav3.1TTCC峰值電流增強30％，而在100 μM可以使電流翻倍，說明Salpratlactones A激活Cav3.1TTCC的作用機理獨特，值得深入研究。

　　綜上所述，Salpratlactone A和B是第一對松香烷型順-反異構體，也是首次報道的Cav3.1TTCC天然激活劑。此外，與現在僅有的兩個合成類TTCC激活劑相比，Salpratlactone A和B不僅有不同的結構類型，而且作用機制完全不同。上述發現為TTCC激動劑提供了新的結構模板，也為鼠尾草屬植物活性成分研究打開了一個新的方向。以上研究成果以Salpratlactones A and B: A Pair of cis-trans Tautomeric Abietanes as Cav3.1 T-Type Calcium Channel Agonists from Salvia prattii 為題發表于Organic Letters(doi.org/10.1021/acs.orglett.9b01527)。昆明植物所博士夏凡和昆明動物所碩士李文艷是論文的共同第一作者。

Salpratlactones A/B與ST10和SAK3的結構及活性對比（合成分子ST10和SAK3數據參考自：Neuropharmacology. 2017, 117, 1-13.）