全能性是指細胞產生生物體的所有細胞類型的能力。與多能性不同，對全能性的建立知之甚少。在小鼠胚胎干細胞中，Dux通過表達2細胞 -胚胎特異性轉錄物將一小部分細胞驅動成全能狀態。但是這種轉變是如何發生的，讓人捉摸不透。
2019年6月17日，霍華德休斯醫學研究所/哈佛大學張毅團隊在Nature Cell Biology 在線發表題為“Myc and Dnmt1 impede the pluripotent to totipotent state transition in embryonic stem cells”的研究論文，該研究進行了單細胞RNA-seq，揭示了一個兩步轉錄重編程過程，其特征在于第一步中多能基因的下調和第二步2細胞胚胎特異性元件的上調。為了確定控制轉變的因素，該研究進行了CRISPR-Cas9介導的篩選，揭示了Myc和Dnmt1作為阻止轉變的兩個因素。機制研究表明，Myc在第一步中阻止了多能基因的下調，而Dnmt1在第二步中阻止了2細胞胚胎特異性基因的激活。總的來說，該研究結果揭示了對小鼠胚胎干細胞中全能狀態的建立和調節的見解。
另外，2019年5月27日，哈佛醫學院張毅團隊在Nature Genetics 在線發表題為“Loss of DUX causes minor defects in zygotic genome activation and is compatible with mouse development”的研究論文，該研究生成了Dux簇敲除（KO）轉基因鼠。 出乎意料的是，發現Dux合子KO（Z-KO）和母體合子KO（MZ-KO）胚胎都可以存活到成年期，盡管顯示出發育潛力降低。 此外，MZ-KO胚胎的轉錄組分析顯示DUX的喪失對ZGA的影響最小，并且2C樣細胞中的大多數DUX靶通常在MZ-KO胚胎中被激活。 因此，與DUX在誘導2C樣細胞中的關鍵功能相反，該數據表明DUX在ZGA中僅具有次要作用，并且DUX的缺失與小鼠發育兼容。
受精后，小鼠基因組在晚期1細胞和2細胞階段開始活化。這個過程被稱為合子基因組激活，并且與全能性的增加相一致，全能性是細胞產生胚胎和胚外細胞類型的能力。有趣的是，在這個階段，一組基因（例如，Zscan4基因）和重復序列（例如，MERVL重復序列）被瞬時激活，這表明它們在建立全能性中的作用。然而，全能性的分子特征仍然難以捉摸，部分原因在于哺乳動物胚胎的稀缺性。
張毅
在改良條件下衍生或培養的小鼠胚胎干細胞（mESC）顯示出全能樣發育潛力，但這些細胞在轉錄上不同于2-細胞胚胎。有趣的是，在血清/白血病抑制因子（LIF）培養條件下，<1％的mESCs表現出2細胞胚胎的幾個特征，包括2細胞 -胚胎特異性轉錄物的表達，多能性基因的下調，組蛋白遷移率增加 ，分散的著絲粒等。這種自發的2細胞樣（2C樣）狀態是可逆的，并且幾乎所有的mESC都能夠在ESC和2C樣狀態之間循環。與難以大量獲得的2細胞胚胎相比，2C樣細胞可以很容易地從胚胎干細胞中分離出來，使它們成為理解全能性和合子基因組激活的良好模型。
雖然據報道有幾種因子，如Tet蛋白，可調節2C樣細胞的形成，但仍然缺乏對2C樣轉變的詳細機制理解，部分原因是2C樣細胞的頻率較低。在小鼠胚胎干細胞中，Dux通過表達2細胞 -胚胎特異性轉錄物將一小部分細胞驅動成全能狀態。但是這種轉變是如何發生的，讓人捉摸不透。
該研究進行了單細胞RNA-seq，揭示了一個兩步轉錄重編程過程，其特征在于第一步中多能基因的下調和第二步2細胞胚胎特異性元件的上調。為了確定控制轉變的因素，該研究進行了CRISPR-Cas9介導的篩選，揭示了Myc和Dnmt1作為阻止轉變的兩個因素。機制研究表明，Myc在第一步中阻止了多能基因的下調，而Dnmt1在第二步中阻止了2細胞胚胎特異性基因的激活。總的來說，該研究結果揭示了對小鼠胚胎干細胞中全能狀態的建立和調節的見解。
參考信息：
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0343-0