強生S1P1調節劑ponesimod申請上市

　　強生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份營銷授權申請（MAA），尋求批準ponesimod用于復發型多發性硬化癥（RMS）成人患者的治療。

　　ponesimod是一種新型、口服、選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調節劑，可功能性抑制S1P蛋白的活性，并將淋巴細胞束縛在淋巴結內，從而減少可穿過血腦屏障的循環淋巴細胞的數量。在多發性硬化癥（MS）患者中，淋巴細胞進入大腦損害髓鞘（myelin）。髓鞘是一種保護性鞘，能隔離神經細胞。髓鞘損傷可減緩或終止神經傳導、產生多發性硬化癥的神經癥狀和體征。

　　此次申請，基于頭對頭III期OPTIMUM研究（NCT02425644）的結果。該研究在RMS成人患者中開展，比較了ponesimod與Aubagio（中文商品名：奧巴捷，通用名：teriflunomide，特立氟胺）的療效、安全性和耐受性。Aubagio是賽諾菲的一款口服藥物，早在2012年9月獲得美國FDA批準用于治療復發型多發性硬化癥（RMS），該藥是一款行業領先的口服MS藥物，已在全球超過70個國家和地區上市。在中國，Aubagio（奧巴捷）于2018年7月獲批上市，是國內批準治療多發性硬化癥的首個口服疾病修正治療藥物。

　　值得一提的是，OPTIMUM研究是比較2種口服藥物治療RMS的首個大型對照頭對頭研究。數據顯示，在研究的主要終點和多個次要終點方面，ponesimod（20mg，每日一次）與Aubagio（14mg，每日一次）相比均顯示出優越性。

　　具體數據為：（1）主要終點方面，從基線至治療第108周，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組年復發率（ARR）在統計學上顯著降低30.5%（ARR：0.202 vs 0.290，p=0.0003）。（2）關鍵次要終點方面，根據第108周疲勞癥狀和影響問卷-復發型多發性硬化癥（FSIQ-RMS）評分結果，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組疲勞癥狀在統計學上顯著減少（平均差異：-3.57，p=0.0019）。（3）其他次要終點方面，與Aubagio治療組相比，ponesimod治療組大腦中的合并孤立活動病灶（CUAL）數量顯著減少56%（p＜0.0001）。（4）該研究中觀察到的ponesimod的安全性與先前研究以及已知的其他S1P受體調節劑的安全性一致，ponesimod治療組最常見的治療期間出現的不良事件（TEAE）為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染。

　　楊森研發公司神經科學全球治療領域負責人Husseini Manji：“在多發性硬化癥患者中，疲勞仍然是一種具有挑戰性的、但卻看不見的癥狀。ponesimod在緩解這種癥狀方面的研究結果，以及減少新的炎癥損傷和殘疾累積方面的研究結果，令我們感到鼓舞。我們期待著與EMA密切合作，為歐洲的復發型多發性硬化癥患者帶來一種新的口服治療選擇。”

　　ponesimod分子結構（圖片來源：medchemexpress）

　　多發性硬化癥（MS）是一種慢性中樞神經系統自身免疫性炎癥性疾病，影響全球230萬人，受影響女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導致神經功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是復發型多發性硬化癥（RMS），占MS患者的85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復發-緩解型多發性硬化癥（RRMS）和活動性繼發性進行性多發性硬化癥（SPMS）。復發被定義為新的、惡化的或復發的神經癥狀，持續24小時以上，無發熱或感染。復發可能在數天或數周內得到完全緩解，或導致持續的殘缺和殘疾的累積。

　　目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體已成為MS領域新藥研發的一個重要靶點。2019年3月，諾華Mayzent（siponimod）獲美國FDA批準，用于RMS成人患者的治療，包括活動性繼發進展型多發性硬化癥（SPMS）、復發緩解型多發性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是過去15年來首個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。Mayzent的活性藥物成分為siponimod，這是一種新一代、選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑，能選擇性地與S1P受體1（S1P1）和受體5（S1P5）結合。

　　來自新基（已被百時美施貴寶收購）的口服S1P受體調節劑ozanimod治療RMS的監管申請文件正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查，該藥能以高親和力選擇性結合S1P1和S1P5，作用機理與諾華Mayzent相同。ozanimod選擇性結合S1P1被認為能夠抑制一個特定亞組的活化淋巴細胞遷移到炎癥區域，減少可導致抗炎活性的循環T淋巴細胞與B淋巴細胞的水平，從而緩解免疫系統對神經髓鞘進行攻擊。由于ozanimod的特殊作用機理，患者的免疫監視機能得以維持。而ozanimod與S1PR5的結合則能激活中樞神經系統內的特殊細胞，促進髓鞘再生，并預防突觸出現缺陷，最終可預防神經損傷。在“減少損傷+加強修復”這2種機制的共同作用下，ozanimod有潛力改善多種免疫疾病的癥狀。

　　需要指出的是，ozanimod之前在2018年2月曾被美國FDA拒絕批準，理由是新藥申請（NDA）中的非臨床和臨床藥理學部分不足以進行全面審查。此次監管挫折對ozanimod項目帶來了重創，使競爭對手諾華贏得了反超機會。2019年3月，新基重新向美國FDA提交了NDA，同時向歐盟EMA提交了營銷授權申請（MAA）。在美國監管方面，FDA將在今年3月25日作出最終審查決定。

　　如果獲得批準，ozanimod將面臨多款口服藥物的競爭，例如諾華的Gilenya和Mayzent、賽諾菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及羅氏的每年僅需輸注2次的抗體藥物Ocrevus。除了多發性硬化癥之外，ozanimod目前也正被開發用于多種免疫炎癥適應癥，包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。