當腫瘤遇上乙肝……

　　WHO報道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。2006年中國乙型肝炎血清流行病學調查數據推算，我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型感染（CHB）患者約2000萬例。十多年過去了，這些數據只會越來越高。

　　若將兩個大病種進行交集，我相信，同時患有腫瘤和HBV感染的患者數量仍讓人觸目心驚。而大多患者對于合病的自我認知是，在癌癥這個“大病”面前，慢性HBV感染如同螻蟻、不值一提。

　　這是一個很大的誤區。不論稱之為“遇上乙肝的腫瘤病人”，還是“遇上腫瘤的乙肝病人”，其在治療時都應該以抗癌為主，全程輔以慢性HBV感染規范管理。因為常使用到的抗腫瘤手段，如手術、放療、化療，都會對身體造成巨大的打擊，降低自身免疫力。一旦自身免疫功能受到破壞，免疫系統與體內的HBV的持衡發生紊亂，HBV再活動，損害肝功能，反過來又影響抗癌計劃的實施。因此，對于這部分患者需醫患雙方高度重視，保證抗腫瘤治療能安全、順利進行。

　　HBV再活動（HBVr）

　　非活動性HBV慢性感染者或已經清除HBV者，在某種醫源性措施的誘導下再次出現HBV復制水平的升高或出現病毒標志物的逆向血清轉換，伴或不伴有血清學檢驗生化指標異常的一種狀態。患者們應該注意以下兩種情況：

　　1. HBsAg 陽性，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBV DNA由不可測變為可測或超過基線水平≥1個數量級；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉陽。

　　2. HBsAg陰性同時抗-HBc陽性，符合下列任一條件者可定義為HBV 再激活：①血清HBsAg 轉陽；②血清HBV DNA由不可測變為可測。

　　HBV再激活的原因

　　目前根據誘導HBVr的難易程度將藥物分為多個層次（免疫抑制作用逐漸遞增）：①抗代謝藥物、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；②全身化療；③TNF-α抑制劑，如英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普等藥物；④糖皮質激素；⑤B細胞耗竭劑，如利妥昔單抗、奧法木單抗、那他珠單抗等。

　　腫瘤合并HBV感染，治療過程中需要注意的事項

　　最大限度避免處于免疫抑制狀態下的HBV再活動，以減輕肝細胞損傷，保證理想的肝功能。

　　減少HBV相關性肝細胞肝癌的復發、進展。

　　檢測項目

　　化療開始前及化療期間，所有患者應至少每個化療周期檢測1 次乙肝二對半、HBV DNA和肝功能。

　　化療結束后，所有患者應至少每3 個月檢測1 次乙型肝炎血清標志物、HBV DNA和肝功能，至少持續12個月。

　　抗病毒治療時機

　　①于HBsAg陽性攜帶者，應于化療用藥的前一周應開始進行抗病毒治療。

　　②對于HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性人群，若具有良好的監測依從性，可以嚴密監測，一旦HBV DNA水平可測，則立即進行抗病毒治療；若無法嚴密監測，應于化療用藥的前一周應開始進行抗病毒治療。

　　③啟動化療前已經出現明顯活動性乙型肝炎癥狀的腫瘤患者，應積極進行抗病毒治療以控制病情。

　　④對于HBV相關的肝細胞肝癌患者，外科手術切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV復制活躍，需在治療前即接受抗病毒治療，并建議長期應用NAs。

　　用藥選擇

　　優先選擇高效低耐藥的NAs類：恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）。

　　停藥時機

　　①HBsAg陽性攜帶者、HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性人群在完成化療治療后，抗病毒治療應至少持續6~12 個月。

　　②啟動化療前已經出現明顯活動性乙型肝炎癥狀的腫瘤患者，若為HBeAg陽性慢性乙型肝炎：NAs的總療程建議至少4年，達到CHB康復，再鞏固治療至少3年。HBeAg陰性慢性乙型肝炎：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半。

　　③根據免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細胞移植的患者，抗病毒治療應至少持續12 個月；對于合并肝硬化、乙肝相關性肝細胞肝癌、接受利妥昔單抗維持治療的患者，應維持抗病毒治療.

　　為有效降低腫瘤治療中發生HBV再活動性肝損傷，醫生應該詳細詢問患者HBV病史，包括既往史、用藥史及近期二對半、HBV DNA復查情況，以便選擇合適的化療藥物和劑量進行個體化治療。同時應該在抗腫瘤治療過程中嚴密檢測肝功能，以考慮化療藥物的調整和及早開始肝治療。

　　中國肝癌一級預防專家共識(2018)

　　惡性腫瘤的一級預防又稱病因學預防，是針對已知的病因或危險因素采取有效和適宜的干預措施，達到阻斷或降低惡性腫瘤發生的目的[1]。肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，包括兩種主要病理組織學類型，分別為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)，HCC占我國肝癌總數的83.9%~92.3%[2,3]。目前，我國人群水平上的早期肝癌篩查效果仍不理想，肝癌外科治療術后5年患者復發率高，因此，肝癌的預防至關重要。我國肝癌的病因學相對比較明確，主要病因包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黃曲霉毒素(aflatoxins, AFs)、藍藻毒素、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等。

　　實施肝癌病因的一級預防措施是降低我國肝癌疾病負擔的重要途徑，包括乙型肝炎(乙肝)疫苗接種、清除相關病原體感染、避免致癌物質暴露以及改變高危致癌風險相關的生活方式等。依據在我國人群中開展并獲得的肝癌一級預防證據，按照循證醫學證據推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE)系統(表1)[4]，根據我國國情提出如下中國肝癌一級預防共識，以期推進我國肝癌的有效預防。

　　一、中國肝癌的流行病學

　　盡管我國肝癌的人口標準化發病率近年來呈現逐步穩定下降趨勢，但發病粗率仍維持在一個相對高水平，肝癌的5年相對生存率僅為12.1%，肝癌好發于男性，男女比例約為3.5∶1[5,6]。國際癌癥研究署最新發布的全球惡性腫瘤疾病負擔(GLOBOCAN 2012)中，2012年世界約有78.2萬例新發肝癌，74.6萬例肝癌死亡，其中，中國新發肝癌占50.5%，肝癌死亡占51.3%[7]。國家癌癥中心發布的2014年我國腫瘤數據顯示，肝癌新發病例36.5萬例，肝癌新死亡病例31.9萬例。其中男性新發病例26.9萬例，發病率為38.37/10萬，占男性所有新發惡性腫瘤的12.72%，位居第3位；男性新死亡病例23.4萬例，死亡率為33.32/10萬，占所有惡性腫瘤新死亡病例的16.12%，位居第2位。女性肝癌新發病例9.6萬例，發病率為14.38/10萬，占女性所有惡性腫瘤的5.68%，位居第7位；女性肝癌新死亡病例8.5萬例，死亡率為12.78 /10萬，占所有惡性腫瘤新死亡病例的10.07%，位居第3位[8]。我國肝癌平均發病年齡近年來呈上升趨勢，根據全國22個腫瘤登記點連續性的監測數據分析，我國男性肝癌的平均發病年齡由2000年的58.80歲增加至2014年的62.35歲，女性由2000年的64.02歲增加至2014年的68.99歲[9]。因此，在常規關注50~59歲年齡組的同時，60~69歲年齡組正成為我國肝癌高發人群，需引起重視。

　　二、慢性HBV感染與肝癌

　　慢性HBV感染是我國肝癌的最主要病因，約85%的HCC患者攜帶HBV感染標志[3,10]。HBV感染與HCC發生的相關性在20世紀70年代末確立[11]。在慢性HBV感染人群中，HBV基因型、血清HBV DNA高載量、HBeAg狀態和病毒變異的存在等，以及感染者伴有肝硬化與HCC發生發展密切相關[12,13,14,15]。在排除年齡和性別等影響因素后，與HBsAg和HBeAg均陰性者比較，HBsAg陽性者發生肝癌的相對危險度為9.6，HBsAg和HBeAg雙陽性者發生肝癌的相對危險度為60.2[13]。持續血清HBV DNA高載量人群發生肝癌的風險較基線低載量人群顯著增高[12]。HBV共有A~J 10種基因型，分布具有顯著的地理特征。我國HBV基因型分布主要為C型(68.3%)和B型(25.5%)，其中C2型占58.0%，C1型占10.7%，B2型占27.3%。混合型占5.7%，D型占1.5%。HBV C型在長江以北所占比例高于長江以南地區，B型分布與C型相反[16]。

　　HBV主要經血或血制品、性接觸和母嬰傳播，母嬰傳播是慢性HBV感染的主要途徑之一，若母親為HBeAg陽性，新生兒感染后的慢性化率可高達90%[17]。兒童和成人通過破損皮膚、黏膜和性接觸可導致水平傳播，HBV感染的慢性化與低年齡感染密切相關，但5歲后發生HBV感染，仍約有5%~10%的感染者發展為慢性[18,19,20]。目前，我國實施對獻血人員嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發生；加強醫源性感染控制后，因醫療器械侵入性診療操作和不安全注射引起的HBV感染極大降低。由破損皮膚、黏膜、性接觸傳播和公共服務行業等某些意外暴露仍可導致兒童和成人的水平傳播[21]。

　　三、乙肝疫苗接種的建議

　　接種乙肝疫苗是預防HBV感染最經濟有效的方法，接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。國家衛生部(現國家衛生健康委員會)于1992年將乙肝疫苗納入付費的兒童計劃免疫管理，2002年起實施乙肝疫苗免費，2005年起全部實施免費接種[22,23]。新生兒需接種3劑乙肝疫苗，即出生24 h內盡早接種第1劑疫苗，間隔1個月和6個月分別注射第2、3劑。對于HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生24 h內盡早注射乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和乙肝疫苗。自2016年11月起，國家衛生和計劃生育委員會(現國家衛生健康委員會)更新了兒童免疫程序(www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3581/201701/a91fa2f3f9264cc186e1dee4b1f24084.shtml)，建議對HBsAg陽性母親所生兒童接種第3劑乙肝疫苗1~2個月后，進行HBsAg和抗HBs檢測。若發現HBsAg陰性、抗HBs<10 mIU/ml，按0、1、6程序再接種3劑乙肝疫苗。

　　1992年在乙肝免疫納入免疫計劃之前，全國1~59歲人群HBsAg攜帶率為9.75%，其中1~4歲兒童HBsAg攜帶率與成人持平[24]。隨著乙肝疫苗被納入免疫規劃，疫苗的母嬰阻斷效果逐漸顯現[25]。2014年全國1~29歲人群乙肝血清流行病學調查結果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg陽性率分別為0.32%、0.94%和4.38%[26]。接種乙肝疫苗不僅能預防HBV感染，還可預防由此所導致的肝癌。一項納入約8萬名新生兒、具有同齡人平行對照、隨機臨床試驗的啟東市乙肝干預研究報道，新生兒期接種乙肝疫苗，對成年期慢性HBsAg攜帶的保護率超過72%，對30歲以下人群肝癌發生的保護率為84% [27]。

　　未完成全程免疫的兒童需及早補種乙肝疫苗，盡管目前對在10~14歲期間補種乙肝疫苗的局部人群隨訪15年后，尚未在33歲之前的人群中觀察到對肝癌的預防效果[28]，但兒童補種乙肝疫苗預防HBV感染仍收效明顯[29]。母親為HBsAg陽性者，在抗HBs轉陰后仍是HBV感染發生的高危人群[16,30,31,32,33]。有研究顯示，完成全程乙肝疫苗接種的兒童，母親為HBsAg陽性者，在10~14歲期間再接種1劑10 μg疫苗，可使成年后HBsAg陽性率由7.21%下降至3.09%，而母親為HBsAg陰性者，乙肝疫苗全程免疫后的保護效果可持續到成年，無需再接種[33]。對兒童進行查漏補種、對成人高危人群接種乙肝疫苗可有效地控制慢性HBV感染，推測也能降低接種人群發生HCC風險[34,35]。但目前尚缺乏對既往疫苗接種者實施乙肝疫苗再接種，以及在成人高危人群中接種乙肝疫苗預防肝癌的臨床證據。

　　HBV感染孕婦所娩嬰兒接種乙肝疫苗聯合注射HBIG后，仍有約5%~10%發生免疫阻斷失敗[27,30,36]。孕婦外周血HBV DNA高載量是母嬰傳播及疫苗阻斷失敗最主要的高危因素[36,37]。對高病毒血癥孕婦在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒干預能進一步降低HBV母嬰傳播，提高乙肝疫苗免疫效果。國內學者針對我國高病毒血癥孕婦的多中心、前瞻性研究表明，在孕晚期口服拉米夫定或替比夫定(妊娠B級藥物)的抗病毒干預能進一步降低嬰兒疫苗免疫阻斷失敗發生率[38,39,40,41]。使用替諾福韋酯針對高病毒血癥孕婦、隨機對照的多中心前瞻性研究結果顯示，在妊娠30~32周開始服藥，在嬰兒出生后28周，服藥組的母嬰傳播發生率顯著低于對照組，并且服藥母親無明顯不良反應，也未發現增加新生兒出生缺陷風險[42]。盡管目前尚未獲得在孕晚期口服核苷(酸)類似物進行抗病毒干預聯合新生兒疫苗免疫預防肝癌發生終點的臨床證據，推測通過降低HBV感染可降低肝癌發生風險。

　　推薦意見：(1)所有新生兒應按0、1、6程序接種3劑乙肝疫苗，未完成全程接種的兒童應及早補種乙肝疫苗(A1)。(2)對于母親為HBsAg陽性的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h內)接種乙肝疫苗，同時在不同部位注射HBIG，劑量應≥100 IU，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗(A1)。在接種第3劑乙肝疫苗1~2個月后進行HBsAg和抗HBs檢測，若發現HBsAg陰性、抗HBs<10 mIU/ml，再接種3劑乙肝疫苗(B2)。(3)對高病毒血癥孕婦，具體參照中華醫學會肝病學分會最新制訂的感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識[43] 。(4)在完成新生兒期乙肝疫苗全程免疫后，若母親為HBsAg陽性，在抗HBs轉陰后應再接種至少1劑乙肝疫苗，而母親為HBsAg陰性者，抗HBs轉陰后無需再接種(A2)。(5)在保持新生兒和兒童高水平免疫接種率的基礎上，如下人員需接種乙肝疫苗：醫務人員、經常接觸血液人員、托幼機構工作人員、接受器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易受外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為者、有多個性伴侶者和靜脈內注射毒品者等(C2)。

　　四、慢性乙肝、慢性丙肝患者的抗病毒治療建議

　　慢性乙肝治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC發生和其他并發癥的發生[44]；慢性丙肝抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償肝硬化、肝衰竭或肝癌[45]。臨床實踐中已有充分的證據表明，不論是核苷(酸)類似物，還是干擾素，長期抗病毒治療均可減少慢性乙肝患者發生HCC的風險，多個臨床指南均將抗病毒治療作為防治乙肝相關性肝癌發生的重要手段[44,46,47,48]。對于慢性丙肝，抗病毒治療且獲得持續病毒學應答，可顯著降低HCC發生[49,50,51]。我國臺灣的一項共納入157 570例慢性乙肝患者和61 823例慢性丙肝患者抗病毒治療方案的大樣本隊列研究顯示，抗病毒治療可顯著降低肝癌的發生率和死亡率[49]。HBV基因型B與C在核苷(酸)類似物治療效果上未發現顯著性差異[52]。

　　目前，大部分慢性乙肝和慢性丙肝抗病毒治療降低肝癌發病率的報道來自我國臺灣地區和其他國家地區，尚缺乏我國大陸地區的研究證據，亟需建立大型、多中心研究隊列評估慢性乙肝和丙肝抗病毒治療對肝癌發病率和死亡率的影響。

　　推薦意見：慢性乙肝和慢性丙肝患者的抗病毒治療，參照中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會制訂的相關指南進行正規抗病毒治療[44,45,53]。

　　五、預防AFs暴露的建議

　　AFs是黃曲霉菌和寄生曲霉菌的呋喃香豆素衍生物，熱帶和亞熱帶的濕熱氣候有助于霉菌生長。AFs主要污染糧油食品、動植物食品等，主要為花生和玉米，此外，大米、小麥、豆類、堅果類、肉類、乳及乳制品、水產品、干制食品(如干辣椒)和發酵食品(如豆豉、醬油等)等均可能存在AFs污染。由于氣候溫暖濕潤，我國華東、華南、西南、華中地區食物中AFs污染較為嚴重，而其他地區污染相對較輕[54]。AFs已發現20余種亞型，較為常見的有AFB1、AFB2、AFG1、AFG2 、AFM1和AFM2等，其中AFB1具有最強的致癌性，AFM1是AFB1在體內羥化后的代謝產物，常見于肉類、乳及乳制品中，可在人類尿液中檢測到。血清AFs白蛋白加合物和尿黃曲霉B1－N7－鳥嘌呤(aflatoxin－B1－N7－guanine, AFB1－N7－GUA)加合物是人群AFs內暴露的經典標志物，被廣泛用于流行病學研究。

　　AFs作用的靶器官主要為肝臟，1993年國際癌癥研究署將AFs確定為Ⅰ類人類致癌物，是科學家較早確立的肝癌病因[55]，隨著HBV感染與肝癌發生相關性的建立[11]，Ross等[56]通過分析上海地區人群中AFs暴露與HBsAg狀態的關系，發現AFs與HBV感染之間存在協同致癌作用。我國學者在20世紀80年代早期即發現肝癌高發區人群的AFs暴露水平顯著高于低發區人群[57]，在追蹤隨訪高發區HBsAg陽性隊列人群10年中肝癌的發生情況后，發現AFs暴露增加HBV感染人群肝癌發生風險3.5倍[58]。有研究表明，慢性HBV感染是我國高發區肝癌發生的主因，AFs暴露是主要輔因[59]。在我國臺灣澎湖列島的肝癌患者[60]、廣西壯族自治區的肝癌患者[61]以及重慶地區的肝癌患者[62]中所進行的多項病例對照研究，結果均顯示，AFs高暴露與HCC發生有關，以及AFs高暴露與HBV的正交互作用增加HCC的發生風險。最近，通過對腫瘤基因組突變特征的分析研究顯示，我國肝癌人群中約10%帶有AFs暴露的分子標志，遠高于其他國家地區的HCC患者[63]，在我國香港地區，帶有AFs暴露分子標志的肝癌高達16%[64]。

　　明確AFs暴露為我國肝癌發病的重要危險因素后，政府牽頭的改糧防霉工程是最有力的一級預防措施[65,66]。在江蘇省啟東市，由政府宣傳引導高發區居民改變主食結構，降低AFs暴露，并根據兩個可能的污染源頭，分別為谷物生長后期和谷物收割后的不恰當儲存過程，改變收割、晾曬和儲存方式，減少AFs產生，已證實改糧防霉措施能顯著降低居民AFs的暴露水平，全人口肝癌發病率和死亡率由此顯著降低，特別是在25~39歲年齡組的青年人群中[67,68]。通過這些措施以及相關改良飲水措施的實施，全人群肝癌的標準化發病率由1975年的58.93/10萬下降到2015年的23.68/10萬，標準化死亡率由1975年的48.25/10萬下降到2015年的19.69/10萬[66]。目前在啟東現場所觀察到的肝癌死亡率下降的65%可歸于政府主導的改糧防霉措施[68]。

　　針對AFs已暴露人群的化學預防研究證據主要集中于啟東現場。一項采用吡噻硫酮對高危人群進行的干預試驗顯示，受試者每周服用500 mg吡噻硫酮與未服用吡噻硫酮的對照組比較，尿中AFM1排泄量可降低51%[69]，另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的葉綠酸化學預防試驗結果顯示，每日3次服用葉綠酸者與服用安慰劑者比較，尿中AFB1－N7－GUA水平可下降55%[70]。隨后西蘭花苗作為AFs化學預防物的系列研究也證實了相似效應[71,72]。

　　推薦意見：(1)糧油中AFs水平監測應作為食品監測的常規項目，特別是對重點地域和重點食物(A1)。重點監控地域為華東、華南、西南和華中等地區氣候溫暖濕潤區域；重點監控和監管的食物為花生及花生油、玉米、散裝食用植物油等。(2)在當前我國食品中已規定AFB1的限量標準中，增加AFs總量限制標準的食品衛生標準體系(A1)。(3)防范AFs暴露的個體行為，在溫暖潮濕的南方地區，注意糧油食品的干燥和通風保存與儲存，并盡量減少儲存時間。避免廚房竹木制廚餐具的霉變，特別是竹木制菜板、筷子、筷籠、飯勺等廚餐具的清洗和干燥儲存，避免AFs產生，減少個體暴露風險(A1)。(4)在AFs既往高暴露人群，可考慮口服西蘭花等化學預防食物(B2)。

　　六、避免其他環境因素和相關行為危險因素的建議

　　微囊藻毒素(microcystins, MC)是水體富營養化后藍藻水華產生的次生污染物，其亞型多達上百種，但以毒性強、檢出多的MC－LR亞型最具代表性。MC－LR性質穩定，常規水處理工藝及食物烹制方法均難以有效去除，因而一旦污染水體，人類可經飲水及食用水產品(魚、貝類等)或水生禽類(鴨、鵝等)受到暴露。已有研究顯示，MC不僅具有強烈的急性肝腎毒性，還具有多種形式的慢性毒性危害，尤其是其對肝腫瘤的促進效應受到廣泛關注。近年來動物和細胞實驗也提示，MC可能具有致癌效應，但因缺乏對人類致癌的充足證據，國際癌癥研究機構將MC－LR歸為2B級致癌物。早年在我國南方地區的一些人群中所開展的生態學研究[73]以及最近進行的病例對照研究[74]均表明，MC可能是促進HCC發生的另一個重要危險因素。但其與肝癌的相關性還有待大型的前瞻性隊列研究予以證實。

　　多種可干預的個體行為方式在肝癌發生發展中也具有重要作用，包括以下內容。

　　1．吸煙：

　　綜合38項隊列研究和58項病例對照研究的meta分析提示，吸煙對肝癌的相對危險度為1.51(95% CI為1.37~1.67)[75]。吸煙可加重肝纖維化程度，增強HBV和HCV的致癌作用[76]。我國研究顯示，吸煙與HBV感染間存在正向交互作用，與HBsAg陰性不吸煙者比較，HBsAg陽性不吸煙者的肝癌發病風險為7.66(95% CI為6.05~9.71)，HBsAg陽性吸煙者為15.68(95% CI為12.06~20.39)[77]。

　　2．飲酒：

　　一項薈萃112項流行病學研究的分析顯示，飲酒與肝癌風險之間存在顯著劑量反應關系，與不飲酒者比較，飲酒12 g/d、50 g/d、100 g/d和125 g/d者肝癌發病的相對風險分別為1.08(95% CI為1.04~1.11)、1.54 (95 % CI為1.36~1.74) 、2.14 (95 % CI為1.74~2.62) 、3.21 (95 % CI為2.34~4.40)和5.20 (95 % CI為3.25~8.29)[78]，飲酒與肝炎之間存在交互作用。但目前中國人群中仍缺乏飲酒類型和模式與肝癌風險的細化研究。

　　3．肥胖和糖尿病：

　　國際上多項研究確定了肥胖與肝癌的相關性[79]，最新meta分析結果顯示，在亞洲人群中，與正常體重者比較，男女性的肝癌發病風險均因肥胖(體質指數≥30 kg/m2)而增加，其中男性的相對危險度為1.57(95% CI為1.32~1.87)，女性為1.53(95% CI為1.14~2.06)[80]。近幾年我國3項>10萬人的大型隊列研究結果均提示，糖尿病可增加肝癌發病風險，相對危險度為1.50~1.65[81,82,83]。

　　4．飲食和營養：

　　我國上海人群隊列研究顯示，以蔬菜為基礎的膳食模式可顯著降低肝癌發病風險，與攝入四分位數最低組比較，四分位數最高組發生肝癌的危險性為0.58(95% CI為0.40~0.84)[84]；膳食來源和補充劑來源的維生素E均可降低肝癌發生的危險性，HR分別為0.60(95% CI為0.40~0.89)和0.52(95% CI為0.30~0.90)[85]；在該人群中的最新研究還顯示，膳食來源的錳對肝癌具有保護作用(HR=0.51, 95% CI為0.35~0.73)[86]。

　　推薦意見：(1)飲水質量監控：建議對水源為地表水的飲用水將MC－LR的監測列入水質常規指標(B1)。(2)淡水水產食品質量監控：在藍藻水華易暴發的夏秋季節，將淡水水體生產的水產品(魚、蝦、食用藻等)或水生禽類(鴨、鵝等)的MC－LR監測作為食品監測的常規項目(B1)。(3)防范MC暴露的措施：在藍藻水華暴發地區，當地自來水廠可增加活性炭吸附和膜處理工藝以強化深度凈水工藝；對于居住在水華頻繁發生區域的家庭，可使用家庭終端凈水器保證水質安全(B1)。(4)防范MC暴露的個體行為：避免食用水華發生水域的水產品；家用飲水機和桶裝水避免陽光直射，防止綠藻生長；避免桶裝水長時間儲存(B1)。(5)吸煙者應戒煙：包括心理輔導、尼古丁替代療法、口服戒煙藥物等(A1)；不吸煙者應避免被動吸煙(B1)；在人群中推行綜合性控煙措施，提高民眾對煙草危險性的認知。(6)酗酒者應戒酒：飲酒者的飲酒量應<12 g/d(A1)。(7)有肝癌發病風險者應定期檢測血糖，糖尿病患者應通過合理服藥、控制飲食、加強體育鍛煉等方式嚴格控制血糖水平(A1)。(8)保持健康體重：超重肥胖者應通過良好飲食習慣、增加身體運動等措施減輕體重(B1)。(9)提倡以蔬菜為基礎的膳食模式，多食用新鮮蔬菜水果，適量補充芹菜、蘑菇類、蔥屬類蔬菜、豆類及豆制品等單個食物或食物組以及膳食來源或補充劑來源的維生素E(B1)。

　　目前，我國腫瘤登記地區人群肝癌發病數據分析結果顯示，2000—2011年間，中國肝癌世界人口標化率平均每年以1.8%的幅度下降[5]，可見過去采取的病因學預防措施，包括乙肝疫苗接種、控制食物中AFs和水體污染等已經初見成效。基于肝癌的發病率變化、我國乙肝疫苗接種的時間以及慢性乙肝患者接受抗病毒治療的覆蓋率，這種肝癌的下降趨勢難以全部歸因于乙肝疫苗的作用和患者抗病毒治療的效果。生態學分析表明，通過降低生活環境中致癌物的暴露水平，包括食物中AFs和水體污染的控制，在降低我國肝癌發病中發揮了重要作用[68,69]。因此，在保持新生兒和兒童高水平乙肝疫苗免疫接種率的基礎上，通過避免致癌物質的暴露、改變高危致癌風險相關的生活方式等、積極進行慢性肝炎的治療，將有效地預防和延緩肝癌的發病，降低肝癌的疾病負擔。

　　References：

　　1. World Health Organization. Global Health Observatory. Geneva: World Health Organization； 2018. who.int/gho/database/en/. Accessed June 21, 2018.

　　2.Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity[J]. Vaccine,2012,30:2212-2219.

　　3.Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J]. Vaccine,2009,27:6550-6557.

　　4. Liu C, Chen P, Chen D, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving cancer chemotherapy: naturalhistory, pathogenesis, and management[J]. Hepatol Int,2013,2:316-326.

　　5.Zhang G, Yu X, Liu P, et al. Efficacy of Nucleoside Analogs for Chronic Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma After Curative Treatment: A Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2018 Aug 23.

　　6. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版), 2015, 19(5):1-18.

　　7.中華醫學會血液學分會. 中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識[J]. 中華血液學雜志, 2013, 34(11):988-993.