恐慌大可不必，新冠疾病新發現

　　日前，頂尖學術期刊《細胞》在線發表了一篇關于新冠疾病的重要研究論文。先前，很多人都擔心針對新冠病毒的抗體會不會產生“抗體依賴性增強”（ADE）效應，在感染新冠病毒后反而增強病情。而本篇論文則指出，這些恐慌其實大可不必。

　　▲鑒于該研究的重要性，《細胞》雜志也以“預樣”（pre-proof）形式提前上線這篇論文

　　研究人員們在論文中指出，最終控制新冠疫情的方法無外乎以下幾種：安全有效的疫苗、預防感染的藥物、或是治療感染的藥物。

　　然而無論是疫苗還是預防/治療感染的藥物，往往會涉及到抗體的產生或是使用。臨床上的一個擔心也在于使用這些抗體是否會好心辦壞事，引發“抗體依賴性增強”反應，加重感染后的病情。

　　這一擔心倒也并非毫無根據：一些體外實驗結果表明，包括呼吸道輪狀病毒疫苗、登革熱疫苗、或是登革熱病毒感染，都可能通過抗體產生這一現象。在新冠病毒方面，也有一些體外研究取得了令人擔憂的實驗結果。

　　藥明康德內容團隊制圖

　　這些體外研究結果靠譜嗎？它們又能否代表體內的真實結果？這正是本研究團隊想要回答的問題。

　　論文里，科學家們首先從新冠感染者體內分離出了數百個對新冠病毒有活性的抗體，并篩選出了數個可能增強感染，或是不增強感染的抗體用于后續對比研究。

　　在結合新冠病毒的受體結合域（RBD）上，這兩類抗體的表現別無二致——研究人員們分析了這些抗體抑制結合ACE2的能力、與受體結合域的親和力、或是中和新冠病毒的能力。無論是否會增強感染，這些抗體的表現都很類似。進一步的分析表明，兩者與受體結合域的結合表位與結合角度也非常類似，未有明顯區分。

　　▲無論是否能增強感染，結合受體結合域（RBD）的抗體在結合表位和角度上幾乎完全一致

　　有意思的是，這兩類抗體在N端結構域（NTD）的結合模式上表現出了顯著區別！檢測中使用的4個能增強感染的抗體，在結合后無一例外都方向朝下，指向病毒的包膜位置。而5個不能增強感染的抗體，結合后均方向朝上，遠離病毒包膜。這也表明與N端結構域的結合模式與增強感染具有相關性。

　　▲結合N端結構域（NTD）的抗體在結合模式上出現了顯著差異，增強感染的抗體“一致朝下”（上圖），而不能增強感染的抗體“一致朝上”（下圖）

　　后續研究發現，這兩類抗體未必會互相競爭。在同一個刺突S三聚體上，可以同時結合靶向受體結合域以及N端結構域的抗體。研究人員們也據此推測，兩者哪個濃度更高，可能決定了感染的后果會不會得到增強。

　　理解了潛在的“抗體依賴性增強”機理后，研究團隊繼而轉向一個更關鍵的問題——這些在體外展現出增強感染特性的抗體，在動物模型里真的會增強感染嗎？

　　▲在體外實驗中，一些抗體能以多種機制引起感染的增強

　　在小鼠模型中，他們選用了一個叫做DH1052的抗體。它在體外實驗中展現出了增強感染的能力。作為對照，他們還選用了一個針對流感病毒的抗體。

　　在感染“小鼠版”新冠病毒的12個小時前，這些小鼠要么接受了DH1052，要么接受了對照抗體。有意思的是，在感染的四天后，兩者的體重減輕程度非常類似，接受DH1052抗體的小鼠生存率反而還更高些，肺部病理情況也更好。研究人員們解釋說，這一抗體可能引起了Fc受體介導的效應功能，對病毒起到了抑制作用。

　　在猴子體內，研究人員們也做了對比研究。五只猴子接受了DH1052抗體，其中四只與接受對照抗體的猴子具有類似的肺部炎癥情況，然而剩下一只猴子的病情卻變得更為嚴重。

　　這是因為DH1052抗體真的增強了感染程度，還是只是一個偶然的無關現象？研究團隊又做了另一個實驗。

　　▲高濃度抗體研究表明，猴子病情變嚴重更像是偶然，而不是抗體輸注引起的感染增強

　　已知抗體濃度越高，越有可能引起“抗體依賴性增強”。在另一組猴子中，他們使用了三倍濃度的DH1052和對照抗體。這一次，兩者的病理情況沒有顯著區別，說明更高濃度的DH1052并沒有增強感染程度。因此研究人員們推斷，之前低濃度下觀察到的現象更像是偶然，而不是因為抗體輸注引起的感染增強。

　　DH1052結合的是N端結構域。那么結合受體結合域，且在體外能造成感染增強的抗體，是否會在體內引起感染增強？在小鼠模型中研究人員們并沒有觀察到感染加重的跡象。在猴子模型中，研究人員們使用了四種不同的抗體，接受其中一種抗體輸注的群體中，有兩只猴子的感染范圍有所擴大，但癥狀并不嚴重，肺泡和血管周圍沒有水腫跡象。研究人員們指出，這可能是因為這一抗體原本的中和能力較弱所導致。

　　研究人員們同時也觀察到，一些在體外造成感染增強的抗體，在體內實際上起到的是保護作用。

　　▲綜合來看，在體外能增強感染的抗體，在體內更多起到的是保護作用

　　綜合這些結果，研究人員們指出即便一些抗體在細胞實驗里看似能增強病毒的感染，它們未必真的會在動物體內也增強感染。在猴子體內有一些罕見的病情加重情況發生，但原因不明，可能與個體差異性有關。

　　綜上所述，科學家們認為在體外能增強病毒感染的抗體，在體內反而能起到控制病毒的作用。與肺部病理增強之間的關聯，其實是非常罕見的。這個結果或許也能讓很多人放心接種疫苗，或是接受抗體相關療法的治療。