成纖維細胞(CAFs)影響治療胰腺導管腺癌(PDAC)的機制

　　胰腺導管腺癌(PDAC)是全球第四大癌癥相關死亡原因。大多數PDAC都耐化療，因此目前還沒有有效的治療方法。了解結締組織--包圍，滋養，甚至保護PDAC腫瘤的基質--是開發有效療法的關鍵。

　　冷泉港實驗室(CSHL)David Tuveson博士的博士后研究員Ela Elyada說："PDAC患者的診斷非常晚，所以我們直到最后階段才知道他們生病了。我們不能及早診斷病人，因為我們沒有診斷工具，而他們對藥物也沒有反應。藥物發揮療效的一個障礙是基質中的成纖維細胞。"

圖片來源：Tuveson lab CSHL 2019

　　PDAC具有豐富的非惡性間質細胞，成纖維細胞是最常見的間質細胞類型之一。"我們在胰腺癌中有很多成纖維細胞，不像其他癌癥大多是癌細胞，"Elyada說。這些與癌癥相關的成纖維細胞(CAFs)可以幫助癌細胞增殖、存活并逃避免疫系統的檢測。

　　CAFs在保護癌細胞方面的潛在作用似乎是有害的，但完全消滅小鼠體內的CAFs也會加重它們的癌癥。Elyada想要調查CAFs的性質：它們到底是好是壞？為了破解這個問題，她和她的同事們用單細胞RNA測序將成纖維細胞分為三個不同的亞群，確定每個亞群的特定功能和特征。這包括兩種以前識別的CAFs--肌纖維母細胞的CAFs (myCAFs)和炎癥性CAFs (iCAFs)，以及一種被稱為抗原呈遞CAFs (apCAFs)的新型CAF。小鼠和人PDAC中均存在apCAFs，他們的發現發表在《Cancer Discovery》雜志上。

　　雖然新發現的apCAFs具有成纖維細胞的特性，但Elyada和她的團隊發現它們與其他成纖維細胞亞群不同。它們表達了MHC II類基因，而這些基因通常只由特定的免疫細胞表達。表面有MHC II類分子的細胞可以向輔助T細胞提供抗原或來自病毒和細菌的外肽。檢測到抗原后，輔助性T細胞激活并招募細胞毒性T細胞和其他免疫元素來攻擊和消滅入侵者。但是在胰腺腫瘤中存在的apCAFs缺乏激T細胞的其他成分。Elyada和她的團隊認為這可能導致不完全激活的T細胞，因此不能正確地消除癌細胞。

　　"我們證明了apCAFs具有與T細胞相互作用的特殊能力，而其他CAFs則沒有這種能力，"Elyada說。研究小組現在想知道apCAFs是如何與T細胞和免疫系統相互作用的。"如果我們能證明apCAFs在某種程度上抑制了T細胞的活性，我們就能找到針對這類CAFs的治療方法，"Elyada提出。"我們還可以把它與其他補充免疫療法結合起來，使它們更有效。"

　　參考資料：

　　Ela Elyada et al. Cross-species single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancer-associated fibroblasts. Cancer Discovery. DOI： 10.1158/2159-8290.CD-19-0094