我國專家成功篩選腸腫瘤多個分子標志物

記者12月21日從哈爾濱醫科大學附屬第二醫院獲悉，該院結直腸腫瘤外科副主任黃睿教授及其團隊，在深入探討腸道菌群變化的同時，還對腫瘤微環境和內質網應激機理進行了揭示，挖掘出多個具有潛在臨床應用前景的分子標志物。相關系列學術文章于12月中旬發表在國際專業期刊《轉化醫學》上。專家評價認為，這些研究成果為腸癌領域臨床實踐拓展了新視角，也為患者個體化診療及更準確的預后評估奠定了基礎。

（受訪者供圖）

作為全球發病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤，結直腸癌一直是醫學科研熱點和焦點。

在我國，隨著經濟社會的不斷發展和人們生活方式的改變，人群腸癌患病率和患病年齡正呈“雙上升”的趨勢。從55歲開始，結直腸腫瘤發病風險持續走高，一般到80-84歲年齡組達到高峰。

在這樣的背景下，黃睿教授團隊利用分子生物學、基因檢測及多中心數據分析等多種手段，對腸癌基因組、轉錄組和蛋白質組進行系統研究，鎖定多種腸癌分子標志物，這些標志物有助于對腸癌做出早期診斷和預后判斷。這其中，特定基因的異常表達或突變狀態可視為腸癌“分子指紋”，為早期篩查提供有力支撐。

專家介紹，腸道菌群在維持人體健康和調節多種生理功能方面有著重大意義。此前，許多研究發現腸道微生物組的變化與腸癌之間關系密切。其中，一種名為具核梭桿菌的細菌備受矚目，這種細菌常見于人體口腔和腸道中，尤其在腸道內可形成復雜的微生物網絡。

黃睿團隊發現，具核梭桿菌與腸癌轉移間存在一定關聯，這為腸癌預后鎖定了新的研究方向。后續研究表明，在具核梭桿菌感染之后，腫瘤細胞內的巨噬細胞衍生趨化因子（CCL22）表達水平顯著升高，并且高水平的CCL22提示患者具有更長生存時間。

與此同時，腸癌預后不僅受制于腫瘤本身特征影響，還受腫瘤微環境調控。腫瘤微環境是由癌組織周圍的各種細胞、血管、免疫細胞和其他細胞因子構建的生態系統，對腸癌進展和用藥反應起關鍵作用。對此，黃睿教授團隊設計出一個微環境特征集合體，凡是高表達這一特征集合的患者，更多的病例均屬于晚期、淋巴結轉移、血管侵襲、遠處轉移者，而且在多中心腸癌隊列中均展現出更差的生存預后，對免疫治療的反應極“冷淡”，臨床效果也越差。

另外，身為細胞內的一個關鍵細胞器，內質網負責蛋白質合成、加工和運輸。當腫瘤微環境中的低氧、營養缺乏和酸中毒等因素誘發內質網蛋白質異常堆積或鈣離子穩態失衡時，就會產生內質網應激。為更準確地掌握內質網應激和患者預后間機制，黃睿團隊還對1000余例腸癌病人基因表達數展開非監督聚類等技術分析，成功識別出兩種內質網應激相關的亞型，為精準狙擊腸癌繪制新“路線圖”；團隊進一步通過機器學習技術開發了一個簡便而穩健的基因評分系統。這項評分系統有助于對患者總體生存的獨立危險因素進行“打分”，評分高的病人更可能表現為晚期腫瘤分型和CMS4亞型。

在上述研究中，黃睿團隊發現評分系統中一個關鍵基因ZNF703與人體殺傷腫瘤的關鍵免疫細胞（CD8+T）含量顯著正相關，有望成為對抗腫瘤的免疫新靶點。ZNF703調控腫瘤微環境中CD8+T細胞的具體機制以及是否具有臨床應用潛能，也是黃睿目前正在深入探索的課題之一。