我國冷凍電鏡再發Nature三維結構解析免疫機制

10月2日，《自然》雜志在線發表了我國科學家的一項關于免疫系統如何發揮作用的重要成果。通過海量的實驗與計算，來自中國科學院物理所、中國醫學科學院等單位的研究人員，成功解析與原核短Ago系統相關的高分辨率三維蛋白結構，同時徹底弄清楚了原核短Ago系統在病毒入侵前后所發生的結構變化。

原核短Ago中輔酶I的激活機制以及導致細菌死亡的分子機理。中國科學院物理所供圖

在自然界中，生命體時刻都需要應對各種外部入侵，如細菌、病毒等。為有效應對這些入侵，生命體的細胞會產生一種叫作核糖核酸的分子。這些核糖核酸分子可以通過一種被稱為轉錄后基因調控的過程，對我們的基因進行調控。我們都知道基因是我們身體內部的指令，它們決定了我們長什么樣、如何工作等等。通過轉錄后基因調控，核糖核酸分子可以激活特定的基因，使細胞產生抗體或其他防御機制來對抗入侵者。

“因此，核糖核酸誘導的轉錄后基因調控在我們身體的免疫系統中起著至關重要的作用，可以幫助我們抵御外部入侵，并保護我們的健康。”論文共同通訊作者、中國科學院物理所副主任工程師丁瑋說。

Argonaute（Ago）蛋白就是一種能夠接受外源核酸誘導，并行使防御機制對抗入侵者的功能載體。Ago蛋白存在于古菌、細菌和真核生物等生命體中，它為非編碼小核糖核酸提供錨位點，達到降解靶基因或者抑制翻譯的目的。在生命體健康的情況下，Ago蛋白會以個體的形式在生命體內游弋。當檢測到病毒的核酸入侵時，它們會迅速組合成功能單位，迅速分解體內的輔酶I（NAD+，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。

“輔酶I是負責傳遞氫離子的輔酶，參與生命體內的糖酵解、呼吸鏈等生命活動。”丁瑋說，它的大量消耗意味著被病毒感染的生命體會迅速走向死亡。而隨著宿主的死去，入侵的病毒同樣無法繼續生存，從而不可能繼續復制再去侵染其他的生命體。

“早在20世紀50年代，科學家們就通過間接的手段檢測到了生命體內存在著這種同歸于盡的自我保護行為，但受限于當時的軟硬件水平，這一過程的實現機制，一直是困擾科學家們的謎題。”丁瑋說。

研究團隊通過高分辨冷凍電鏡技術與自主研發的自動化結構解析策略，在數百萬計的冷凍電鏡蛋白質顆粒中，高效地篩選并重構了與原核短Ago系統相關的高分辨率三維蛋白結構，并以此結構為基礎結合體外功能實驗，徹底揭示了原核短Ago系統在病毒入侵前后所發生的結構變化。

丁瑋表示，這項研究成果對于深入理解原核短Ago系統如何發揮功能提供了重要的結構基礎，同時也最終揭示了原核短Ago中降解輔酶I的激活機制，以及導致細菌等生命體死亡的分子機理，為后續對人體免疫系統的研究以及相關藥物的研發提供了結構基礎和理論指導。