我國學者在天然藥物大環合成機制研究方面取得進展

圖 新穎NTF2酶通過亞胺中間體催化級聯環化反應

　　在國家自然科學基金項目（批準號：82525108、22193071、22437003）等資助下，南京大學生命科學學院戈惠明教授和張博教授團隊在天然藥物大環合成研究方面取得進展，相關成果以“核轉運因子 2家族酶介導的亞胺催化大環化反應的結構基礎與機制解析（Structural and mechanistic insights into iminium-catalysed macrocyclization by nuclear transport factor 2-like enzymes）”為題，于2026年1月29日在《自然·合成》（Nature Synthesis）雜志在線發表。論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00989-z。

　　在藥物化學中，大環化是提升分子成藥性的關鍵策略之一，能夠有效增強化合物的構象剛性、代謝穩定性及靶標結合能力，從而優化其藥理活性。傳統的大環內酯類抗生素（如紅霉素）或安莎霉素類藥物，其聚酮骨架的生物合成通常依賴于硫酯酶結構域催化羥基或氨基對酯基的親核進攻，形成大環內酯或大環內酰胺結構。然而，自然界中還存在一類具有全碳大環骨架的聚酮類先導化合物，其環化機制長期未知，限制了該類高潛力藥物骨架的理性設計與生物制造。

　　研究團隊以akaeolide與mangromicin等具有藥物開發潛力的全碳大環聚酮為模型，綜合運用異源表達、基因編輯、中間體追蹤、酶促合成、X射線晶體學與定點突變等藥學與合成生物學研究手段，首次完整闡明了該類分子的生物合成途徑。研究發現，一類核轉運因子2（NTF2）樣蛋白可作為高效的生物催化劑，立體選擇性地驅動串聯邁克爾加成與腦文格縮合，從而構建出結構獨特、富含四氫呋喃環的全碳大環骨架——該類骨架在天然藥物分子中往往與顯著生物活性相關。

　　通過解析酶-底物復合物的高分辨率晶體結構，團隊成功捕獲了從線性前體到環化過渡態的多個關鍵中間體，揭示了該酶通過活性中心關鍵賴氨酸殘基與聚酮醛基形成亞胺離子中間體，進而與天冬氨酸協同介導質子轉移的精巧催化機制。該機制模擬了藥物化學中經典的亞胺催化策略，卻在酶學世界中首次被發現應用于大環化反應（圖）。

　　此項研究不僅揭示了一種自然界中已存在的、基于亞胺離子催化的串聯大環化新機制，拓展了NTF2樣酶在藥物生物合成中的應用邊界，也為今后設計與優化大環類先導化合物提供了嶄新的酶催化工具。該發現有望推動復雜天然藥物分子的高效生物合成與結構修飾，加速具有新型大環骨架的候選藥物研發進程。