圖 氮原子插入四氫吡咯環構建多氧化態1,2?二氮六元環
在國家自然科學基金項目（批準號：22271148）等資助下，南京大學陸紅健團隊在飽和氮雜環的氮原子插入反應方面取得進展，相關成果以“吡咯烷的氮原子插入骨架編輯（Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion）”為題，于2025年7月18日在線發表于《科學》（Science）期刊，論文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755
含氮分子廣泛存在于天然產物與生物體系中。其中的氮原子對化合物的溶解性、氫鍵作用、極性和生物活性等性質起著關鍵調控作用。氮原子插入骨架編輯可直接改造分子骨架，是實現藥物分子多樣性與功能優化的重要策略。然而，相較于富含π電子體系的含氮雜環化合物，飽和氮雜環因缺乏共軛結構，難以通過傳統的π活化途徑實現氮原子插入。同時，選擇性斷裂與重組C–N或C–C鍵需精確調控反應活性與選擇性。因此，對飽和氮雜環的骨架編輯是該領域亟待突破的核心難題之一。
針對這一難題，上述研究團隊報道了一種利用市售O-二苯基膦羥胺對吡咯烷骨架進行α位氮原子插入的新策略。該策略可將吡咯烷一步轉化為四氫噠嗪結構，并快速構建具有合成挑戰性的飽和1,2-哌嗪或芳香噠嗪類分子。反應操作簡便、條件溫和且具有優異的官能團兼容性，能夠高效實現對(±)-降煙堿、simpinicline、三肽MIF-1等復雜活性分子的插氮轉化。進一步研究表明該反應是通過異二氮烯（isodiazene）中間體進行的。該反應亦適用于同位素標記，利用15N-DPPH可將15N原子一步引入藥物分子，為后續的代謝路徑追蹤與藥效評價提供有力支持。