圖 銅催化的純烷基自由基立體匯聚式胺化反應
在國家自然科學基金項目（批準號：22025103, 92256301, 22331006, 22122109, 22271253）資助下，南方科技大學劉心元團隊與浙江大學洪鑫團隊合作，在二級純烷基自由基的立體匯聚式反應中取得進展。研究成果以“相似烷基取代的二級烷基自由基不對稱胺化反應（Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents）”為題，于2025年4月18日發表在《科學》（Science）雜志上。論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science. adu3996。
自由基化學在合成化學、生物學、藥學以及材料學等領域中發揮了重要作用。作為前手性中間體，自由基不對稱轉化能夠快速構建重要的手性分子。國內外化學家發展了諸如有機小分子催化、金屬催化、酶催化等手段，實現了具有共軛穩定效應以及分子內含有導向基（可輔助形成較穩定高價金屬中間體）的烷基自由基立體匯聚式轉化。然而，活性最高的純烷基自由基不對稱轉化四十年來仍未實現，是該領域重大挑戰之一。
針對該挑戰，上述研究團隊設計了空間限域型手性催化劑。這類催化劑通過圓臺狀的半開放式腔體結構提供精確的手性控制環境，外圍大位阻基團提供空間限域效應，并利用多重弱相互作用力穩定高活性的純烷基自由基。基于此設計，他們成功實現了二級純烷基碘代物的不對稱胺化反應，底物范圍涵蓋一級/一級、一級/二級、一級/三級以及環狀純烷基結構，如2–碘戊烷（甲基/丙基），3–碘己烷（乙基/丙基）等結構差異度極小的底物也可以實現手性轉化。利用該體系研究團隊進一步實現了一例簡單烷烴的自由基不對稱碳–氫胺化反應。通過此策略形式合成了伊布替尼、阿格列汀和曲格列汀等市售藥物，為自由基催化新模式的應用奠定了基礎。